Обратная связь
|
Биодоступность лекарственных средств Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации, что снижает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.
Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р, катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ). Гликопротеин Р сначала распознает субстрат, находящийся внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей. Гиперэкспрессия гликопротеина Р сопровождается множественной лекарственной устойчивостью. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечных гликозидов (дигоксина, дигитоксина), блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н1-рецепторов, макролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств.
Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.
• Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН=6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко второму году жизни ребенка.
• Около 8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией.
• Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка).
• В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов.
• Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например витаминов.
Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку. Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.
У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антигистаминных средств, ацетилсалициловой кислоты, антимигренозного средства наратриптана. В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации сердечными гликозидами наперстянки у женщин.
Во время беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение толщины подкожной жировой клетчатки.
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.
Энтеральные пути введения
Прием внутрь.При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо учитывать, что на разных его участках слизистая оболочка имеет свои особенности. Слизистая оболочка желудка отличается большой толщиной, малой всасывающей поверхностью, высоким электрическим сопротивлением и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий, с низким электрическим сопротивлением, образует значительную всасывающую поверхность (около 120 м2). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются в кишечнике, чем в желудке.
Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует стерильности и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15-40 мин, дозы в 2-3 раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем этот путь введения имеет ряд ограничений.
• Лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока (бензилпенициллин, эритромицин, эпинефрин), протеазами (препараты инсулина, кортикотропин), ферментами бактерий толстой кишки (дигоксин); образовывать невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (м-холиноблокаторы) и желчью.
• Через слизистую оболочку не проникают высокополярные соединения (миорелаксанты, антибиотики группы аминогликозидов).
• Пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется pH пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника. Исключение составляют жирорастворимые соединения: витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин, мочегонное средство спиронолактон, которые более интенсивно всасываются благодаря присутствию желчи и жиров пищи.
• Лекарственные средства могут образовывать с компонентами пищи невсасывающиеся комплексы. Тетрациклин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота связываются с ионами кальция и железа, алкалоиды осаждаются танином. В связи с этим большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30-40 мин до еды или через 1,5-2 ч после еды (табл. 1-1).
• Скорость всасывания зависит от интенсивности перистальтики кишечника: всасывание уменьшается при поступлении лекарственных средств в толстый кишечник в течение менее 6 ч.
• Лекарственные средства могут раздражать слизистую оболочку желудка и кишечника. Раздражающим действием обладают НПВС, соли калия и брома, резерпин, хлорпромазин - такие средства принимают после еды.
• Лекарственные средства при поступлении через желудочно-кишечный тракт подвергаются пресистемной элиминации - инактивации ферментами слизистой оболочки тонкой кишки и печени при первом пассаже, до поступления в артериальный кровоток. Пресистемной элиминации в значительной степени подвергаются β-адреноблокаторы, нитроглицерин, антиаритмическое средство морацизин, блокатор кальциевых каналов верапамил, мочегонное средство спиронолактон.
• При приеме лекарственных средств в положении лежа возможны их задержка в пищеводе и изъязвление его слизистой оболочки.
• Прием лекарственных средств внутрь неэффективен или невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте.
Таблица 1-1.Примеры взаимодействия лекарственных средств с пищей
| Лекарственные средства
| Взаимодействие с пищей
| | Тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, сульфаниламиды, фторхинолоны, ацетилсалициловая кислота, индометацин
| Образование невсасывающихся хелатных комплексов с ионами кальция (молоко) и железа (фрукты, овощи, соки)
| | Кодеин, кофеин, платифиллин, папаверин, хинидин и другие алкалоиды
| Образование невсасывающихся комплексов с танином чая и кофе
| | Леводопа, препараты железа, пенициллины, эритромицин, тетрациклин
| Снижение биодоступности под влиянием углеводов
| | Кетоконазол
| Повышение биодоступности под влиянием кислых продуктов, соков, кока-колы, пепси-колы
|
Окончание табл. 1-1
| Лекарственные средства
| Взаимодействие с пищей
| | Спиронолактон, ловастатин, гризеофульвин, итраконазол, саквинавир, албендазол, мебендазол, препараты жирорастворимых витаминов
| Повышение биодоступности под влиянием жиров
| | Ниаламид
| Развитие токсической реакции («сырного криза», тираминового синдрома) при приеме одновременно с продуктами, богатыми тирамином (авокадо, бананами, бобами, вином, изюмом, инжиром, йогуртом, копченой сельдью, копченым мясом, кофе, лососем, печенью, пивом, сметаной, соей, сыром, шоколадом)
| | Антикоагулянты непрямого действия
| Уменьшение терапевтического действия при приеме одновременно с продуктами, богатыми витамином К (брокколи, брюссельской и цветной капустой, салатом, кабачками, соей, шпинатом, грецкими орехами, зеленым чаем, печенью, растительным маслом)
| | Леводопа
| Интенсивное превращение в дофамин в периферических тканях с ослаблением противопаркинсонического действия при одновременном приеме с продуктами, богатыми витамином В6 (авокадо, бобами, горохом, печенью, тунцом)
| Сублингвальный и трансбуккальный пути.Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему верхней полой вены, при этом исключается действие пищеварительных соков и ферментов печени. Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах: нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, клонидин и каптоприл при гипертоническом кризе, лоперамид при острой диарее, стероидные гормоны (метилтестостерон, анаболические средства).
Ректальный путь.Ректальный путь применяют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвоте, бессознательном состоянии). Из прямой кишки 50% дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, еще 50% поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.
Ограничения ректального введения: высокая чувствительность слизистой оболочки прямой кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность, кратковременный контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для лечебных клизм (50-100 мл), неудобство проведения процедур на работе, во время путешествия.
|
|