Лечебное действие при сердечной недостаточности

β-Адреноблокаторы применяют для лечения ХСН. При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система. Возрастает продукция норадреналина, нарушается его метаболизм, что ведет к избыточной активации β-адренорецепторов. В результате увеличиваются пред- и постнагрузка, кислородный запрос сердца, кардиомиоциты перегружаются ионами кальция, возникает электрическая нестабильность миокарда (кардиомиопатия перегрузки). Почти у всех больных ХСН при суточном мониторировании ЭКГ выявляют опасные для жизни желудочковые аритмии. Норадреналин также суживает коронарные артерии, вызывает гипертрофию, апоптоз и некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренинангиотензиновую систему (РАС).

Кардиоселективные β-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол и небиволол) являются средствами выбора при систолической ХСН II-IV функционального класса с низкой фракцией выброса и тахикардией, а также при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда. β-Адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, обеспечивают полноценную диастолу, повышают сократимость миокарда и фракцию выброса, препятствуют гипертрофии и фиброзу миокарда, оказывают антиаритмическое и кардиопротективное действие, угнетают продукцию ренина и ангиотензина II. Важным эффектом β-адреноблокаторов является устранение десенситизации β-адренорецепторов с восстановлением их реакции на адренергическую стимуляцию.

β-Адреноблокаторы хорошо зарекомендовали себя для лечения ХСН на фоне дилатационной дисфункции миокарда (фиброза и гипертрофической кардиомиопатии).

β-Адреноблокаторы при ХСН назначают в малых дозах (¹/₈ терапевтической дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Дозы удваивают каждые 2-4 нед под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. Начало лечения может сопровождаться клиническим ухудшением у 10-20% больных. Восстановление сердечной деятельности происходит с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глаукоме

Тимолол при применении в форме глазных капель подавляет секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч. Нежелательные местные эффекты тимолола: конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.

Психотропное действие

Пропранолол и другие липофильные β-адреноблокаторы, как дневные анксиолитики, уменьшают страх, тревогу, предотвращают панические состояния, устраняют патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона. Прием пропранолола можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Побочные эффекты неселективныхβ-адреноблокаторов

При приеме неселективных β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0-15%, в средних дозах - 8-23%, в высоких - 20-30%.

β-Адреноблокаторы угнетают сердце в покое: вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.

Они блокируют β₂-адренорецепторы гладких мышц, поэтому вызывают спазм коронарных и периферических сосудов (вплоть до ишемической гангрены конечностей), бронхоспазм, сокращение беременной матки, усиливают перистальтику кишечника.

β-Адреноблокаторы тормозят гликогенолиз и у больных сахарным диабетом 1-го типа усиливают гипогликемию, вызываемую сахаро-снижающими средствами. Кроме того, β-адреноблокаторы маскируют важные симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, потливость. У больных сахарным диабетом 2-го типа β-адреноблокаторы усугубляют инсулинорезистентность, поскольку суживают артерии и этим препятствуют утилизации глюкозы в скелетных мышцах.

β-Адреноблокаторы влияют на метаболизм липидов. В первые 2 мес лечения в плазме увеличивается концентрация триглицеридов (снижается активность эндотелиальной липопротеинлипазы), липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшается концентрация ЛВП, хотя концентрация холестерина не изменяется.

β-Адреноблокаторы могут вызывать эректильную дисфункцию.

В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов иногда развивается синдром отдачи с усилением ишемии миокарда, что проявляется учащением приступов стенокардии, отрицательной динамикой на ЭКГ, повышенным риском инфаркта миокарда и даже внезапной сердечной смерти.

Достаточно регулярного приема β-адреноблокаторов в течение 3 мес, чтобы после резкого завершения лечения развился синдром отдачи. Длительность синдрома отдачи составляет 1-21 сут, наиболее выраженные нарушения возникают в первые 7 дней после прекращения приема.

Механизм синдрома отдачи состоит в реадаптации реакций метаболизма, на которые воздействуют β-адреноблокаторы. На фоне лечения происходит новообразование β-адренорецепторов (up-регуляция), тормозятся превращение тироксина в трийодтиронин, секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены β-адреноблокаторов норадреналин и адреналин активируют дополнительное количество β-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, увеличивается активность ренина и тромбоксана А₂, нарушается диссоциация оксигемоглобина и затрудняется поступление кислорода в кардиомиоциты.

Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов уменьшают постепенно на протяжении 2 нед. β-Адреноблокаторы необходимо отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции прием возобновляют.

Кардиоселективныеβ₁адреноблокаторы

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы в малых дозах оказывают селективное действие на сердце. Индекс кардиоселективности (сооотношение блокад β₁- и β,,-адренорецепторов) составляет для атенолола 35, бисопролола - 75, бетаксолола и метопролола - 25, небиволола - 290.

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы реже вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, эректильную дисфункцию, гипогликемию у больных сахарным диабетом 1-го типа и инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа. Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы препятствуют развитию атеросклероза.

При сахарном диабете средства этой группы благодаря снижению АД уменьшают риск сердечно-сосудистой патологии. При инфаркте миокарда кардиоселективные β₁-адреноблокаторы безопаснее неселективных средств, так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

К группе кардиоселективных β₁-адреноблокаторов относятся:

• атенолол ;

• бетаксолол ;

• бисопролол;

• метопролол;

• эсмолол .

Эсмололотличается выраженными антиаритмическими, антиангинальными, гипотензивными свойствами и коротким периодом полуэлиминации (9 мин). Его применяют в неотложной кардиологии для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интра- и периоперационном периодах, а также для управляемой гипотензии, назначают при инфаркте миокарда.

β-Адреноблокаторы с сосудорасширяющим действием

Небивололнаиболее селективно блокирует β₁-адренорецепторы и расширяет сосуды, стимулируя выделение NO¹ из эндотелия крупных (емкостных) и мелких (резистивных) артерий. Небиволол увеличивает продукцию NO при участии пуриновых рецепторов P2Y и рецепторов эстрогенов, потенцирует активирующее влияние 5-НТ_1А-рецепторов на активность NO-синтазы, тормозит инактивацию NO супероксидными радикалами. Небиволол также повышает образование простациклина, уменьшает продукцию эндотелина-1 и ангиотензина II. Важными плейотропными эффектами небиволола, не связанными с блокадой β₁-адренорецепторов, являются:

• антиоксидантный;

• противовоспалительный (снижение концентрации С-реактивного белка в плазме и экспрессии молекул клеточной адгезии в эндотелии);

• антитромботический (уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, стимуляция синтеза простациклина и повышение активности тканевого активатора плазминогена);

• противоатеросклеротический (уменьшение концентрации в плазме триглицеридов и общего холестерина, проницаемости сосудистой стенки для ЛНП, торможение пролиферации и миграции гладко-мышечных клеток в интиму, увеличение концентрации ЛВП);

• метаболический (снижение инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа в результате улучшения утилизации глюкозы в скелетных мышцах, повышения продукции в жировой ткани адипонектина).

Небиволол не суживает бронхи, улучшает почечный кровоток и оказывает слабое мочегонное действие.

Фармакокинетикаβ-адреноблокаторов

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от их липофильных или гидрофильных свойств (табл. 12-1). Липофильные средства - пропранолол, небиволол, бисопролол. Умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, бетаксолол. Гидрофильные свойства имеют надолол и атенолол.

Липофильные β-адреноблокаторы:

• обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

• подвергаются пресистемной элиминации (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, т.е. до поступления к β-адренорецепторам);

• связываются с белками плазмы на 80-95%;

• имеют преимущественно метаболический клиренс (окисляются изоферментом 2D6; окисление пропранолола также катализируют изоферменты 1А2, 2C18, 2C19 и 3A4) и относительно короткий период полуэлиминации (обычно принимают 2-3 раза в сутки);

¹ Метаболизм и эффекты оксида азота подробнее рассмотрены в лекции 37.

• могут быть назначены больным со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);

• влияют на мозговое кровообращение и ЦНС, поскольку накапливаются в головном мозге в концентрации, в 13-20 раз более высокой, чем в крови;

• значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как повышают тонус центра блуждающего нерва и обладают выраженными антиаритмическим и противоишемическим эффектами;

• оказывают более значительное кардиопротективное действие. Гидрофильные β-адреноблокаторы:

• плохо всасываются из кишечника;

• не инактивируются в печени при первом пассаже;

• присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул, так как мало связываются с плазменными белками;

Таблица 12-1.Фармакокинетика β-адреноблокаторов

* Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН=7,4; t=37 °С).

• плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

• медленно элиминируются почками, имеют длительный период полуэлиминации;

• не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность β-адреноблокаторов увеличивается при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока: увеличением кровоснабжения кишечника и «обкрадыванием» печени, в результате чего снижается метаболическая активность гепатоцитов. Поступление β-адреноблокаторов в системный кровоток увеличивается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе печени.

Пропранолол, метопролол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% эффективности метопролола обусловлено действием активных метаболитов - α-гидроксиметил-метопролола и О-диметилметопролола, образующихся при участии изофермента 2D6. При носительстве функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6 скорость биотрансформации и клиренс метопролола снижаются. Это сопровождается развитием побочных эффектов: выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикулярной блокады. Для эффективной и безопасной фармакотерапии в таких случаях дозу метопролола необходимо снижать.

Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом (при носительстве аллельных вариантов гена CYP2D6) биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 ч.

Эсмолол быстро гидролизуется арилэстеразой эритроцитов, печени и почек с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

β-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта.

• Средства длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 ч): надолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол.

• Средства со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации - 2-5 ч): пропранолол, пиндолол, метопролол.

• Средство короткого действия (период полуэлиминации - 9 мин): эсмолол.

При повторном приеме продолжительность действия β-адреноблокаторов увеличивается: липофильные β-адреноблокаторы ухудшают печеночный кровоток (например, пропранолол снижает кровоток на 30%), а гидрофильные - ухудшают почечный кровоток и, следовательно, уменьшают почечный клиренс.

Противопоказания к применениюβ-адреноблокаторов

β-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженной брадикардии (ЧСС - менее 45-50 в минуту), синдроме слабости синусного узла, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, острой сердечной недостаточности, тяжелой ХСН, артериальной гипотензии (систолическое АД - менее 90-100 мм рт.ст.), вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности. β-Адреноблокаторы самостоятельно не применяют при феохромоцитоме, так как они повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов. При феохромоцитоме их можно применять для купирования тахикардии и аритмии только в комбинации с α-адреноблокаторами.

Возможно осторожное применение кардиоселективных β₁-адреноблокаторов при сопутствующих заболеваниях: облитерирующем эндартериите, болезни Рейно, бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным β-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые β-адреноблокаторы стали применять для усиления родовой деятельности у женщин, страдающих гестозом с артериальной гипертензией.

α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Оба типа адренорецепторов блокируют следующие лекарственные средства:

• карведилол ;

• проксодолол^♠;

• урапидил .

Карведилолблокирует α₁-адренорецепторы, β-адренорецепторы и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантное, кардиопротективное и противоатеросклеротическое действие, снижает инсулинорезистентность. Влияние карведилола на β₁-адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение α- и β-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада α₁-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и напряжения стенки левого желудочка во время систолы.

Карведилол препятствует апоптозу кардиомиоцитов, пролиферации соединительной ткани в миокарде, его гипертрофии и ремоделированию, предотвращает развитие гипертрофии гладких мышц и дисфункцию эндотелия артерий, тормозит секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит пропранолол.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за выраженной пресистемной элиминации. При ХСН его биодоступность повышается с ростом концентрации в крови в 1,5-2 раза. Карведилол окисляется изоферментами 1A2, 2C9 и 2D6. Период полуэлиминации карведилола составляет 7-10 ч.

Карведилол назначают при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, ХСН. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других β-адреноблокаторов.

Отечественный блокатор α₁- и β-адренорецепторов и миотропный спазмолитик проксодолол^♠активнее в отношении β-адренорецепторов в 100 раз, чем в отношении α-адренорецепторов. Он уменьшает ЧСС, не влияет на атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает антиаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (эти эффекты выражены у него в большей степени, чем у пропранолола). Проксодолол^♠ расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в форме глазных капель угнетает продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол^♠ применяют для курсового лечения артериальной гипертензии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Он хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол^♠ противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.

Производное урацила урапидилоказывает «гибридное» действие, так как блокирует α₁-, β₁-адренорецепторы и одновременно является агонистом тормозящих пресинаптических α₂-адренорецепторов. Он также активирует 5-НТ_1А-рецепторы в ЦНС, что сопровождается центральным гипотензивным эффектом. Расширяет артерии и в меньшей степени вены, уменьшает АД и легочную гипертензию, не вызывает тахикардии, ортостатических нарушений, феномена первой дозы и привыкания, расширяет бронхи, улучшает мозговой и почечный кровоток, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил вводят внутривенно. Связь с белками плазмы - 80%. Он проникает через ГЭБ и плаценту. Концентрация в крови снижается в две фазы: сначала быстро, затем медленно. Большая часть урапидила превращается в печени в неактивное гидроксилированное производное. Около 50-70% неизмененного урапидила и его метаболитов выводится почками, остальное количество элиминируется в виде метаболитов с желчью. Период полуэлиминации составляет 3 ч. У пожилых больных при печеночной и почечной недостаточности элиминация урапидила замедляется.

Урапидил назначают при тяжелом течении недостаточности левого желудочка и артериальной гипертензии, для купирования гипертонического криза, в том числе осложненного энцефалопатией, расслаивающей аневризмой аорты, отеком легких, бронхоспазмом. В кардиохирургии урапидил применяют при артериальной гипертензии после аортокоронарного шунтирования. Урапидил является удобным средством для управляемой гипотензии.

В редких случаях урапидил вызывает побочные эффекты: головокружение, заторможенность, тромбоцитопению, аллергические реакции (кожный зуд, сыпь).

Урапидил противопоказан при гиперчувствительности, стенозе аорты, беременности и в период грудного вскармливания.