Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Анальгетическое действие

Опиоидные анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее действие опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы и уменьшают как восприятие боли, так и ее ощущение.

Опиоидные анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов. Они также активируют антиноцицептивные пути, спускающиеся к задним рогам из среднего мозга. По ходу этих путей обнаружены эндогенные опиоиды и опиоидные рецепторы. Кроме того, нисходящий контроль над деятельностью спинного мозга реализуется при участии серотонина. Под влиянием опиоидных анальгетиков этот нейромедиатор выделяется из большого ядра шва.

При введении в эпидуральное пространство анальгетиков в малых дозах возникает лечебная аналгезия на срок 12-20 ч. Ее механизм - прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при эпидуральной анестезии нарушают проведение потенциалов действия в задних корешках до их входа в спинной мозг). Опиоидные анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.

Опиоидные анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую. Анальгетики уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли. Больные, принимающие опиоидные анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.



Опиоидные рецепторы синтезируются также в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.

Лекарственные средства, действующие на опиоидные рецепторы, можно разделить на 3 группы (табл. 24-3).

• Анальгетики - полные агонисты (преимущественно μ-рецепторов).

• Анальгетики с комбинированным действием - частичные (парциальные) агонисты или антагонисты μ-рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов κ-рецепторов. Средства этой группы в меньшей степени угнетают дыхательный центр и суживают зрачки, обладают меньшим наркогенным потенциалом.

• Антагонисты опиоидных рецепторов.

Таблица 24-3.Опиоидные анальгетики и их антагонисты

Лекарственное Влияние на опиоидные рецепторы Анальгетическая активность по отношению к морфину
средство μ κ
Опиоидные анальгетики - полные агонисты
Производные фенантрена
Морфин +++ + -
Кодеин ++ + Меньше в 5-7 раз
Этилморфин ++ + Такая же
Производные пиперидина
Тримеперидин ++   Меньше в 3-4 раза
Фентанил +++   Больше в 100-300 раз
Просидол* ++   Меньше в 3-4 раза
Производное циклогексанола
Трамадол ++   Меньше в 3-5 раз

Окончание 24-3

Лекарственное средство Влияние на опиоидные рецепторы Анальгетическая активность по отношению к морфину
μ κ
Анальгетики с комбинированным действием
Производные фенантрена
Бупренорфин Ч -- Больше в 25-50 раз
Буторфанол - +++ Больше в 5 раз
Налбуфин -- ++ Такая же
Антагонисты опиоидных анальгетиков
Производные фенантрена
Налоксон - -- -
Налтрексон - - -

Примечания: «+» - полный агонист; Ч - частичный агонист; «-» - антагонист.

Трамадол выпускается в виде рацемической смеси стереоизомеров, из них D-изомер взаимодействует с μ-рецепторами (в 6000 раз слабее морфина) и нарушает нейрональный захват серотонина, а L-изомер подавляет нейрональный захват норадреналина и является агонистом а2-адренорецепторов. Оба изомера стимулируют выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое угнетающее действие на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Действие на центральную нервную систему Кора больших полушарий

Морфин и другие агонисты μ-рецепторов вызывают эйфорию и седативный эффект, переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Они активируют опиоидные рецепторы и стимулируют выделение дофамина в прилегающем ядре передней части стриатума. Это сопровождается улучшением настроения, при этом оно приобретает эйфорический оттенок. Агонисты μ-рецепторов угнетают голубое пятно среднего мозга, что ослабляет тревогу, страх и панику.

Агонисты κ-рецепторов, наоборот, подавляют выделение дофамина и вызывают дисфорию (от греч. dys - «отрицание», phero - «переношу»): беспокойство, депрессию, неприятные, странные мысли, дезориентацию, ночные кошмары, галлюцинации.

В эксперименте морфин, тримеперидин (промедол) и трамадол в токсических дозах повышают судорожную готовность, поскольку ослабляют ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинической практике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог, вызванных опиоидами, применяют налоксон и налтрексон.

Гипоталамус и железы внутренней секреции

Морфин уменьшает выделение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Морфин стимулирует выделение пролактина (устраняет тормозящее влияние дофамина), мало изменяет секрецию тиреотропного гормона и соматотропина. При длительном приеме влияние морфина на гипоталамо-гипофизарную систему ослабевает (у женщин восстанавливается менструальный цикл). Агонисты κ-рецепторов тормозят секрецию вазопрессина (АДГ) и увеличивают диурез.

Морфин в больших дозах угнетает центр терморегуляции и вызывает гипотермию.

Средний мозг

Морфин как агонист опиоидных μ- и κ-рецепторов в ядрах глазодвигательного нерва вызывает миоз и легкий спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян - седативный эффект и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных - возбуждение ЦНС и мидриаз.

Продолговатый мозг

Действие опиоидных анальгетиков на продолговатый мозг определяется влиянием на опиоидные рецепторы вегетативных центров: дыхательного, сосудодвигательного, центра блуждающего нерва, триггерной зоны рвотного центра.

Активация μ-рецепторов дыхательного центра ослабляет его реакцию на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает чувствительность к углекислому газу и кислотности среды, при этом сохраняются рефлексы с каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое (3-4 в минуту) и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна-Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Депрессия дыхания продолжается 4-5 ч. Произвольный контроль дыхания сохраняется (дыхание по команде).

Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах угнетают дыхательный центр так же, как морфин. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры - синдром деревянной грудной клетки. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.

Угнетение дыхания особенно выражено во сне, у детей до 3 лет и пожилых людей, у пациентов с бронхообструктивными синдромами, при сочетании опиоидных анальгетиков с наркозными средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом.

Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе (кашлевый центр). Его назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни - усиливает кровотечение при травме или туберкулезе. Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами.

Морфин активирует дорсальное ядро центра блуждающего нерва. Этот эффект сопровождается брадикардией и бронхоспазмом. Кроме того, морфин стимулирует выделение гистамина из тучных клеток.

При приеме морфина возможны тошнота (у 40%) и рвота (у 15%) вследствие актививации хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, и реже - у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышенной чувствительностью рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. К рвотному действию морфина быстро наступает привыкание. Другие агонисты μ-рецепторов обладают таким же рвотным эффектом, как морфин.

Морфин в терапевтических дозах не изменяет функции сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.

Спинной мозг

Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2017 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.