Раздел V. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Лекция 33. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ. НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды (от греч. glykys - «сладкий») - безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Благодаря этому эффекту их применяют для лечения ХСН.

ХСН - группа различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать необходимый уровень кровоснабжения органов и тканей. Самая распространенная форма - сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этом уменьшается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, ЧСС, ОЦК, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для ХСН характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция вазопрессина (АДГ), норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция NO, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего фактора. Компенсированное состояние больных с начальными проявлениями ХСН поддерживают натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что оценивают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Сердечные гликозиды в настоящее время получают из следующих лекарственных растений: наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea, Западная Европа), наперстянки крупноцветковой (Digitalis grandiflora,европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata, Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), строфанта Комбе (Strophanthus kombe, древовидная лиана Восточной Африки).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук (Urgin-ea maritima, Средиземноморье) использовали как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII в. В 1785 г. издана монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. Уитеринг назначал порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой 163 пациентам, страдавшим «водянкой». Он впервые описал правила сбора наперстянки и приготовления лекарственных форм, указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12-0,36 г 2 раза в сутки) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы дигиталисной интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального подхода к лечению. Уитеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки - дигитоксин. Длительное время препараты наперстянки применяли при отеках сердечного и внесердечного происхождения, даже для лечения туберкулеза и плеврита. В начале XX в. препараты наперстянки стали назначать больным с фибрилляцией предсердий. В России изучение наперстянки как сердечного средства начал в 1785 г. хирург С.А. Рейх.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Дэвид Ливингстон и Дэвид Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Врач экспедиции, Кирк, обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта. В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя - олеандра. В 1885-1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин-К.

В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника Сергея Петровича Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял Иван Петрович Павлов. Ученики Боткина и Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Бубнов Н.А.), морозника (Чистович Н.Я.) и кендыря (Соколов Д.А.).

В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета Павел Васильевич Буржинский установил, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В 1920-е гг. заведующий кафедрой фармакологии Томского университета и затем Томского медицинского института Николай Васильевич Вершинин предложил заменить западноевропейскую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветковой. Во время Великой Отечественной войны ученые Томского медицинского института - фармакологи Н.В. Вершинин, Евгения Михайловна Думенова и терапевт Дмитрий Дмитриевич Яблоков - ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие, подобно строфантину-К, лечебное действие при острой сердечной недостаточности.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют преимущественно на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе (D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой), а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов (D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой). Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее метаболизируются в печени, поэтому действуют длительнее. У гликозидов наперстянки крупноцветковой, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Сердечные гликозиды, содержащиеся в растениях, называют первичными (генуинными). В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды (рис. 33-1-33-3).

Рис. 33-1.Химический состав гликозидов наперстянки пурпуровой

Рис. 33-2.Химический состав гликозидов наперстянки крупноцветковой и наперстянки шерстистой

Рис. 33-3.Химический состав гликозидов строфанта Комбе

Агликоны сердечных гликозидов определяют в основном биологическую активность, но также влияют на фармакокинетику. Так, от количества гидроксилов в агликонах зависит их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде. Агликоны имеют стероидную структуру с цисконфигурацией колец. Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце усиливают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С₁₇ стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название «карденолиды». Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез лягушек и жаб (Bufo - род жаб). Амфибии в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников и для регуляции водно-солевого обмена через кожу. Буфадиенолиды в большом количестве синтезируются в организме амфибий, мигрирующих между ареалами с различным содержанием натрия хлорида в воде, из засушливых мест обитания в районы с высокой влажностью.

предшественник телоцинобуфагин - идентифицированы в крови и моче млекопитающих и человека. Эти вещества, блокируя Na+, К+-зависимую АТФазу сердца, почек и гладких мышц, усиливают сердечные сокращения, поддерживают гомеостаз ионов натрия и натрийурез, суживают сосуды. Они также активируют путь клеточной сигнализации, ответственный за развитие гипертрофии и фиброза миокарда. Уабаин является нейрогормоном, активирует центральную РАС, что сопровождается повышением функций симпато-адреналовой системы. Уабаин при участии РАС увеличивает выделение маринобуфагенина. Разрабатываются методы купирования преэклампсии и гипертонического криза с помощью высокоочищенных антител к маринобуфагенину.

Фармакодинамика

Действие на миокард

Сердечные гликозиды оказывают положительное ино- и тонотропное действие и отрицательное хроно- и дромотропное действие.

Положительное инотропное (кардиотонигеское, систолическое) действие

При отсутствии сердечной недостаточности сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровоснабжения органов.

При ХСН сердечные гликозиды нормализуют увеличенный симпатический тонус, препятствуют избыточному образованию ренина, ангиотензина II и катехоламинов, благодаря чему снижают ЧСС, способствуют расширению артерий с уменьшением их сопротивления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления или объема крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении ХСН увеличение фракции выброса обусловлено не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенной дилатацией), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем - более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости свыше 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее переполнение желудочков кровью вызывает уменьшение сердечного выброса, митральную регургитацию, увеличивает потребность сердца в кислороде.

Сердечные гликозиды усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.

Основное значение в механизме кардиотонического действия сердечных гликозидов имеет изменение электролитного обмена миокарда (рис. 33-4).

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Как известно, Ca²+ поступает в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-типа при деполяризации сарколеммы во время систолы. Поступившие в саркоплазму ионы высвобождают ионы кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Ca²⁺ связан с белком кальсеквестрином). При достижении концентрации ионов кальция в саркоплазме более 10^-6 М активируются образование актомиозина в миофибриллах и АТФаза миозина.

Рис. 33-4.Влияние сердечных гликозидов на обмен электролитов в миокарде: А - кальциевый канал L-типа в сарколемме; Б - Na+/Са²+-обменник (во время деполяризации); В - натриевый канал; Г - Na+, К+-зависимая АТФаза; Д - Na+/ Са²+-обменник (во время потенциала покоя); Е₁, Е₂ - Са²+-зависимая АТФаза; Ж - кальциевый канал саркоплазматического ретикулума

Реполяризацию сарколеммы (восстановление потенциала покоя) осуществляет Na+, К+-зависимая АТФаза. Этот фермент удаляет из кардиомиоцитов три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат в саркоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии АТФ.

Во время реполяризации ионы кальция возвращаются в саркоплазматический ретикулум и удаляются во внеклеточную среду при участии Са²+-зависимой АТФазы.

Дополнительным механизмом регуляции концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах служит работа Na+/Са²+-обменника. Во время деполяризации он удаляет из кардиомиоцитов три вошедших иона натрия и пропускает в цитоплазму ион кальция. Во время реполяризации другой Na+/Са²+-обменник способствует поступлению в кардиомиоциты трех ионов натрия и выводит ион кальция. Транспорт ионов натрия происходит по электрохимическому градиенту.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо и частично (примерно на 35%) блокируют фосфорилированную форму Na+-, К⁺-зависимой АТФазы, связываясь лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами α-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na+-, К+-зависимую АТФазу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных гликозидов.

Блокада Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазы сердечными гликозидами сопровождается накоплением ионов натрия в кардиомиоцитах. Вследствие этого во время реполяризации нарушается функционирование Na+-/Ca²+-обменника, так как снижается электрохимический градиент для ионов натрия. Ионы кальция задерживаются в кардиомиоцитах, компенсаторно увеличивается их вход в саркоплазматический ретикулум. При последующей деполяризации этот дополнительный фонд Ca²⁺ поступает из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму и повышает образование актомиозина. Ca²⁺-зависимая АТФаза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный избыточной при ХСН секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

• уменьшают секрецию ренина - стимулятора РАС;

• улучшают кровоснабжение печени, что способствует ускорению инактивации альдостерона;

• подавляют синтез альдостерона в надпочечниках по принципу отрицательной обратной связи (имеют структурное сходство с гормоном).

Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов калия в миокарде (гипокалигистия), так как нарушается возврат этих ионов в кардиомиоциты из-за выраженной блокады Na⁺-, К⁺-зависимой АТФазы.

У большинства больных ХСН сердечные гликозида не повышают кислородный запрос миокарда, так как уменьшают тахикардию и растяжение левого желудочка остаточным объемом крови, улучшают утилизацию глюкозы, лактата, пирувата, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, облегчают синтез макроэргов и гликогена. Только при внутривенном введении в больших дозах больным нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с распространенным атеросклерозом аорты и ее крупных ветвей сердечные гликозиды вызывают спазм периферических и коронарных сосудов, ухудшают кровоснабжение миокарда и повышают потребность сердца в кислороде. Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при ХСН. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолигеское) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют ЧСС, устраняя тахикардию.

При ХСН тахикардия является вторым после тоногенной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного объема крови. Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.

Тахикардия у больных ХСН развивается на фоне снижения парасимпатического и увеличения симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (баро-рецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и подавляют симпатическую активность). Симпатическую активацию вызывает раздражение барорецепторов правого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных ХСН увеличены концентрация вазопрессина (АДГ), адреналина, норадреналина, активность ренина и ангиотензина II.

Сердечные гликозиды при ХСН восстанавливают нормальное соотношение парасимпатического и симпатического влияний на сердце: повышают парасимпатический тонус и снижают симпатический. Кардиотонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Нервные импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва. Кроме того, сердечные гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе, увеличивают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце. Они также устраняют рефлекс Бейнбриджа, увеличивая венозный возврат.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим действием, но отличаются по выраженности отрицательного хронотропного эффекта. В наибольшей степени ЧСС снижается под влиянием гликозидов наперстянки - дигитоксина, дигоксина и ланатозида Ц.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует систолическая дисфункция, сердечные гликозиды не влияют на ЧСС.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, они укорачивают рефрактерный период кардиомиоцитов предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости.

Действие на гемодинамику

Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных ХСН.

• Увеличивают минутный объем крови благодаря усилению сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии.

• Нормализуют АД.

• Вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное давление.

• Уменьшают остаточный объем крови, диастолическое давление в левом желудочке и напряжение его стенки.

• Снижают давление в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и увеличивает насыщение крови кислородом (становятся менее выраженными цианоз, одышка, гипоксия тканей, метаболический ацидоз).

• Ускоряют кровоток.

Мочегонное действие

Сердечные гликозиды уменьшают ОЦК и ликвидируют отеки у больных ХСН, увеличивая объемный кровоток в почках и ускоряя фильтрацию. Они также подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина (АДГ), вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.

Сердечные гликозиды не оказывают мочегонного действия при отеках, не связанных с ХСН.

Фармакокинетика

Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, полярные сердечные гликозиды растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через мембраны.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1% введенной дозы. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация сердечных гликозидов в крови относительно выше.

В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже или выше, чем у здоровых лиц. Дигоксин проникает через плаценту.

Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.

По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на 3 группы.