МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺-Cl)

Наиболее популярное средство группы тиазидов - производное бензотиадиазина с сульфонамидной группойгидрохлоротиазид.

Гидрохлоротиазид является слабой кислотой и, подобно сильнодействующим диуретикам, подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1-го типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт Nа+-С1^-, присоединяясь к участку связывания С1^- на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, подавляет транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлоротиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлоротиазида увеличивается экскреция Nа+ (до 5-10%), К⁺, Н⁺, Mg²⁺, С1^-, незначительно возрастает выведение НС0₃^- и фосфатов, задерживается в крови Са²⁺.

Реабсорбция Ca²⁺ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na⁺/Ca²⁺. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает реабсорбцию Mg²⁺ в толстом сегменте восходящего колена петли. K⁺ и H⁺ секретируются в дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек дальше места действия гидрохлоротиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлоротиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na⁺. Гидрохлоротиазид не нарушает канальцево-клубочковой обратной связи. Аналогично сильнодействующим диуретикам он вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлоротиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет сосуды. В гладких мышцах артерий и вен он нарушает вход Na⁺, Ca²⁺ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлоротиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na⁺ у экспериментальных животных. Гидрохлоротиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлоротиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической и низкорениновой объемзависимой артериальной гипертензии у пожилых больных. Эффективность гидрохлоротиазида выше у женщин. Лечебный эффект наступает через 2-4 нед курсового приема, при этом значительно снижается риск мозгового инсульта, инфаркта миокарда и ХСН.

Гидрохлоротиазид обычно назначают в суточной дозе 12,5 мг. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют калийсберегающим диуретиком, ингибитором АПФ, блокатором АТ₁-рецепторов или β-адреноблокатором (не доказана эффективность комбинации с блокаторами кальциевых каналов).

Достоинством гидрохлоротиазида является кальцийсберегающее действие, препятствующее прогрессированию остеопороза у пожилых больных и развитию мочекаменной болезни. Более того, при остеопорозе гидрохлоротиазид повышает концентрацию в крови маркеров новообразования кости - N-телопептида и остеокальцина, снижает концентрацию маркеров резорбции костной ткани - оксипролина и щелочной фосфатазы.

Гидрохлоротиазид всасывается из кишечника (65-75%), оказывает мочегонное действие через 1-2 ч после приема и в течение 10-12 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 ч.

Гидрохлоротиазид назначают внутрь в течение 3-7 дней с перерывом на 3-4 дня или при длительной терапии - 2-3 раза в неделю. Показания к применению гидрохлоротиазида следующие:

• ХСН (II-III функционального класса);

• артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• отеки при нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

• нефрогенный несахарный диабет;

• отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

• гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

• бромизм (препятствует связыванию Br с симпортером Na+-Cl^-). Побочные эффекты гидрохлоротиазида являются дозозависимыми и частично совпадают с нежелательным действием сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:

• гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэта» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, увеличение риска внезапной сердечной смерти);

• гиперкальциемия;

• гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);

• усиление гиперурикемии у больных подагрой;

• ортостатическая гипотензия;

• повышение концентрации в плазме крови триглицеридов и холестерина ЛНП;

• гипергликемия, инсулинорезистентность (возникает в результате гипокалиемии);

• головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

• анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

• снижение либидо, эректильная дисфункция;

• кожная сыпь, фотодерматоз, тромбоцитопения.

идрохлоротиазид незначительно увеличивает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на 1 случай карциномы приходится предотвращение 20-40 инсультов и 4-18 смертей.

Гидрохлоротиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания. Назначение гидрохлоротиазида больным сахарным диабетом 2-го типа оценивается неоднозначно: с одной стороны, он вызывает гипергликемию, с другой - нежелательные метаболические эффекты компенсируются профилактикой сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

Тиазидоподобные диуретикиимеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки к гидрохлоротиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. К средствам этой группы относятся:

• хлорталидон ;

• клопамид ;

• индапамид .

Хлорталидонхорошо всасывается при приеме внутрь (60-70%), экскретируется с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 44 ч. Мочегонный эффект развивается через 2-4 ч после приема и длится 24-72 ч. Клопамиди индапамид(индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1-3 ч и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 10-22 ч.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания к назначению хлорталидона и клопамида такие же, как для гидрохлоротиазида. Индапамид применяют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80% молекул накапливаются в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е₂ и простациклина в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные факторы, препятствует входу в гладкие мышцы Ca²+ по потенциалозависимым каналам L-типа, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, проявляет свойства антиагреганта, уменьшает микроальбуминурию. Снижает АД у 80% больных, резистентных к терапии ингибиторами АПФ. Умеренное мочегонное действие индапамида развивается к концу 1-й недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлоротиазид. Они в меньшей степени нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией концентрацию ЛВП, снижает концентрацию ЛНП и триглицеридов, повышает толерантность к глюкозе. При ХСН лечение индапамидом проводят с осторожностью вследствие удлинения интервала Q-T с опасностью возникновения нарушений сердечного ритма.