Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

• в синусном и атриовентрикулярном узле вызывают потенциал действия;

• в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, облегчают взаимодействие актина и миозина, активируют АТФазу миофибрилл;

• в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином (см. рис. 37-1).

В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атривентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают артерии.

Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 34. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламино-пропиламина (табл. 37-2).

Таблица 37-2.Химическое строение и фармакологические свойства блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов

Химическая группа Блокаторы кальциевых каналов L-типа Блокаторы кальциевых каналов L-типа с дополнительными свойствами*
Производные фенилалкиламина Верапамил Тиапамил (блокатор натриевых каналов), фалипамил (блокатор синусного узла)
Производные дигидропиридина Амлодипин, лацидипин, лерканидипин, нимодипин, нитрендипин, нифедипин, риодипин, фелодипин Исрадипин (блокатор каналов R-типа), нигулдипин (активатор калиевых каналов)
Производные бензотиазепина Дилтиазем -
Эфиры диариламинопропиламина - Бепридил (блокатор натриевых и калиевых каналов)
Препараты другого химического строения   Допропидил (блокатор натриевых и калиевых каналов), монатепил (а1-адреноблокатор)

Примечание: * не являются лекарственными средствами.



Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:

• блокаторы открытых кальциевых каналов сердца - производные фенилалкиламина;

• блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц - производные 1,4-дигидропиридина;

• блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций - производные бензотиазепина.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в табл. 37-3, 37-4.

Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их селективное действие на кальциевые каналы проводящей системы сердца и сократительного миокарда или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в зависимости от скорости развития эффекта, продолжительности действия и способности вызывать симпатическую активацию.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства оказывают следующие эффекты:

• повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функции коллатералей;

• уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая ЧСС (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства);

• ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФазу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл, митохондрий и саркоплазматического ретикулума (кардиопротективное действие);

• восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;

• ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

• обладают антиагрегантными и противоатеросклеротическими свойствами.

Антиагрегантный эффект блокаторов кальциевых каналов развивается только при их введении в больших дозах. Верапамил и дилтиазем нарушают кинетику ионов кальция, блокируют α -адренорецепторы, фосфодиэстеразу цАМФ, продукцию тромбоксана α2 в тромбоцитах, стимулируют образование простациклина в эндотелии сосудов. Нифедипин, ингибируя фосфолипазу α2 тромбоцитов, нарушает высвобождение арахидоновой кислоты, является антагонистом тромбоксановых рецепторов, повышает образование NO.

Блокаторы кальциевых каналов оказывают противоатеросклеротическое влияние. Они тормозят продукцию факторов роста, пролиферацию гладких мышц и их миграцию в субэндотелиальную ткань, нормализуя нарушенный в местах формирования атеросклеротических бляшек транспорт ионов кальция в гладкомышечные клетки.

Таблица 37-3.Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий

Блокаторы кальциевых каналов Расширение коронарных и периферических артерий Снижение сократимости миокарда Снижение автоматизма синусного узла Снижение атривентрикулярной проводимости Снижение потребности сердца в кислороде
Верапамил
Нифедипин
Дилтиазем

Примечания: 0 - отсутствие эффекта; 1-5 - фармакологическое действие разной степени.

Таблица 37-4.Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов Биодоступность, % Связь с белками плазмы, % Период полуэлиминации, ч Пути элиминации Особенности действия
Блокаторы открытых кальциевых каналов сердца
Верапамил 10-30 3-7 70% с мочой (3-5% в неизмененном виде), 16-25% с желчью, образует активный метаболит - норверапамил Снижает ЧСС и атриовентрикулярную проводимость
Блокаторы инактивированных кальциевых каналов артерий
I генерация
Нифедипин 90-95 2-4 70-80% с мочой, 15% с желчью в виде неактивных метаболитов Вызывает выраженную симпатическую активацию, незначительно проникает в ЦНС

Продолжение табл. 37-4

Блокаторы кальциевых каналов Биодоступность, % Связь с белками плазмы, % Период полуэлиминации, ч Пути элиминации Особенности действия
II генерация
Нимодипин 8-9 1% с мочой в неизмененном виде, 99% с желчью в виде неактивных метаболитов Хорошо проникает в ЦНС, селективно расширяет сосуды головного мозга, оказывает ноотропное действие, препятствует перегрузке нейронов ионами кальция и гибели нервных клеток; применяют при нарушении мозгового кровообращения
Нитрендипин 60-70 8-12 30% с мочой, 70% с желчью в виде неактивных метаболитов Вызывает слабую симпатическую активацию
Риодипин 65-75 92-98 80% с мочой, 20% с желчью в виде неактивных метаболитов Вызывает слабую симпатическую активацию
Фелодипин 11-16 70% с мочой, 10% с желчью в виде малоактивных метаболитов Вызывает слабую симпатическую активацию, оказывает натрийуретическое и калийсберегающее действие
III генерация
Амлодипин 65-70 35-52 60% с мочой в неизмененном виде; 10% с мочой и 20-25% с желчью в виде неактивных метаболитов Проникает в ЦНС, снижает преимущественно систолическое АД, оказывает самое длительное действие

Окончание табл. 37-4

Блокаторы кальциевых каналов Биодоступность, % Связь с белками плазмы, % Период полуэлиминации, ч Пути элиминации Особенности действия
Лацидипин 8-14 30% с мочой, 70% с желчью в виде малоактивных метаболитов Вызывает слабую симпатическую активацию, не снижает нормальное АД, значительно улучшает функции эндотелия, мозговой, коронарный и почечный кровоток, является сильным антиоксидантом
Лерканидипин 2-5 С мочой в виде неактивных метаболитов В максимальной степени блокирует кальциевые каналы артерий, не угнетает сердечной деятельности, расширяет коронарные и мозговые сосуды, ослабляет эндотелиальную дисфункцию, расширяет не только приносящую, но и выносящую артериолу почечных клубочков, оказывает нефропротективное действие, является антиоксидантом
Блокаторы кальциевых каналов сердца и артерий
Дилтиазем 70-80 3-4,5 35% с мочой, 65% с желчью в виде метаболитов, образует активный метаболит - дезацетилдилтиазем Снижает ЧСС и атривентрикулярную проводимость

Препараты также снижают поступление ЛНП в стенку артерий, препятствуют перекисному окислению липидов в сосудистой стенке, стимулируют синтез ЛВП и продукцию NO. Блокаторы кальциевых каналов замедляют рост атеросклеротических бляшек, повышают их стабильность, но не способствуют рассасыванию.

Блокаторы кальциевых каналов повышают продукцию NO, в результате улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, уменьшают воспаление сосудистой стенки, способствуют регенерации эндотелия.

Верапамилзамедляет в кальциевых каналах восстановление потенциала покоя после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении вызывает брадикардию и снижает атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей степени. У больных без ХСН верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при ХСН возникает опасность ослабления сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восстановления проводимости кальциевых каналов после деполяризации. При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют проведения потенциалов действия в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации - нифедипинакороткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов II-III генерации, медленно расширяя артерии, реже вызывают симпатическую активацию. Все же нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобождением и другие дигидропиридины II генерации, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую селективность по отношению к артериям, характеризуются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов. Это обусловлено значительными колебаниями их концентрации в крови в течение междозового интервала и внезапным прекращением действия. Большинство средств II генерации приходится принимать 2 раза в сутки. Биодоступность нифедипина и большинства блокаторов кальциевых каналов II генерации составляет 15-75% вследствие пресистемной элиминации.

Средства III генерации амлодипин, лацидипини лерканидипинотличаются действием в течение 24-36 ч и селективным влиянием на кальциевые каналы артерий (эффект амлодипина на артерии в 95, лацидипина - в 190, лерканидипина - в 730 раз больше, чем на сердце). Большая продолжительность действия амлодипина обусловлена длительным периодом полуэлиминации (35-52 ч) и медленным удалением из поверхностного слоя липидов мембран, так как модифицированное дигидропиридиновое кольцо образует сильные электростатические связи с группами фосфолипидов, обращенными к внеклеточной поверхности мембраны. Лацидипин и лерканидипин также действуют длительно, хотя имеют короткий период полуэлиминации. Такое противоречие объясняют значительным накоплением препаратов в глубоком слое мембранных липидов и медленным выведением из него. Концентрация лацидипина и лерканидипина в мембранах в 10-15 раз выше, чем амлодипина. Как известно, дигидропиридиновые рецепторы локализованы в глубоких слоях клеточной мембраны, поэтому у лацидипина и лерканидипина больше возможностей взаимодействовать с рецепторами, чем у амлодипина. Высокий уровень холестерина в стенке артерий не препятствует проникновению в нее блокаторов кальциевых каналов III генерации.

Амлодипин представлен рацемической смесью R- и S-энантиомеров. Левамлодипин(S-амлодипин) связывается с дигидропиридиновыми рецепторами в 1000 раз сильнее, чем R-изомер, имеет более длительный период полуэлиминации, лучше переносится больными. R-амлодипин способствует выделению NO из эндотелия.

Дилтиаземпо влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила. Дилтиазем вызывает умеренную брадикардию, снижает атриовентрикулярную проводимость, не нарушает сократимости миокарда.

Большинство блокаторов кальциевых каналов полностью всасывается из кишечника, но подвергается пресистемной элиминации, что снижает биодоступность. После внутривенного вливания блокаторы кальциевых каналов оказывают действие в 3-5 раз сильнее, чем при назначении внутрь. Биодоступность и период полуэлиминации увеличиваются при повторном приеме (насыщаются системы метаболизма в печени), у больных циррозом печени и в пожилом возрасте. Исключение составляют амлодипин и лерканидипин, биодоступность которых достигает 65-90%. Сердечная и почечная недостаточность мало сказываются на фармакокинетике верапамила, но удлиняют элиминацию нифедипина. Блокаторы кальциевых каналов в лекарственных формах с медленным высвобождением создают в крови постоянную концентрацию в течение 12-24 ч. Верапамил и дилтиазем преобразуются в активные метаболиты норверапамил и дезацетилдилтиазем. Последний кумулирует при длительном применении.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства применяют при вазоспастической и стабильной стенокардии. Они хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных эффектов.

При лечении верапамилом возникает брадикардия, нарушается атриовентрикулярная проводимость, ухудшается течение ХСН. Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повышать конечно-диастолическое давление в левом желудочке. Дилтиазем угнетает сердце меньше верапамила.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия) вызывают тахикардию, чувство жара, гиперемию лица и верхней части плечевого пояса (flashing). У 20-30% больных диагностируют значительную артериальную гипотензию, осложненную ишемией миокарда. При выраженном атеросклерозе коронарных сосудов может развиться синдром коронарного обкрадывания - расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови, направляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расширению сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов: головная боль, головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия слизистой оболочки десен, тошнота, обратимое нарушение функций печени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах. Мочегонные средства при таких отеках неэффективны.

Блокаторы кальциевых каналов изредка вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее влияние ионов кальция на секрецию инсулина. Верапамил может вызывать гипогликемию, так как тормозит гликогенолиз в печени. Во время лечения необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови. При применении нимодипина в больших дозах описано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в 2-3 раза реже, чем нифедипин в обычных таблетках и капсулах.

Через 2 мес курсового лечения нифедипином формируется толерантность к его антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию. Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных вазоспастической стенокардией сопровождается спазмом коронарных сосудов спустя 2-7 ч. Коронарный вазоспазм протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, в первые 8 сут после инфаркта миокарда, клинически значимом субаортальном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, синдроме Вольффа-Паркинсона-Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением, индивидуальной непереносимости, в первые 3 мес беременности и при кормлении грудным молоком. Верапамил и дилтиазем, кроме того, не назначают при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде II-III степени, в комбинации с β-адреноблокаторами у больных декомпенсированной ХСН.

БРАДИКАРДИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Высокая ЧСС служит предиктором заболеваемости и летальности при ИБС, артериальной гипертензии, ХСН. Тахикардия приводит к увеличению сократительной способности миокарда, но эффективность сокращений снижается, так как значительно возрастает потребность сердца в кислороде.

Снижение ЧСС:

• ограничивает потребность сердца в кислороде;

• удлиняет диастолическую перфузию миокарда кровью;

• препятствует развитию аритмий и формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе;

• стимулирует новообразование коллатеральных артериол и капилляров в миокарде;

• улучшает субэндокардиальный кровоток.

Для снижения ЧСС применяют β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда. Препараты этих групп снижают атриовентрикулярную проводимость и АД, при ХСН ослабляют сердечные сокращения, оказывают другие побочные эффекты. Перспективно применение антиангинальных средств, селективно снижающих ЧСС и потребность миокарда в кислороде при стенокардии без изменений работы сердца, коронарной и системной гемодинамики.

Таким препаратом является ивабрадин- специфический блокатор ионного тока If в синусном узле сердца. Ивабрадин состоит из двух циклических структур - бензодиазепина и бензоциклобутана, соединенных азапентановой цепочкой.

Синусный узел - единственный водитель ритма в нормально работающем сердце. Он спонтанно, во время диастолы, генерирует потенциалы действия при участии различных ионных токов, включая вход ионов натрия по f-каналам (см. лекцию 34). Название «f-каналы» произошло от английского слова funny («странные»), что отражает их специфические, необычные свойства. Образование f-каналов кодируют гены семейства HCN1. f-Каналы активируются при гиперполяризации и под влиянием цАМФ.

Ивабрадин блокирует только открытые f-каналы синусного узла, взаимодействуя с белком на внутренней стороне мембраны. Его эффективность выше при тахикардии, когда частота открытия f-каналов возрастает. В результате нарушения проводимости f-каналов ослабляется ток If с замедлением спонтанной диастолической деполяризации и снижением ЧСС. Ивабрадин не влияет на реполяризацию и продолжительность потенциала действия, не удлиняет интервалы P-Q, S-T и комплекс QRS на ЭКГ.

Биодоступность ивабрадина при приеме внутрь составляет 40%, связь с белками плазмы - 70%, период полуэлиминации - 11 ч. Около 90% дозы ивабрадина окисляется изоферментом 3А4 с образованием 22 неактивных метаболитов, элиминируемых с мочой и желчью, 10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Ивабрадин применяют при стабильной стенокардии напряжения, ХСН, синусовой тахикардии. ЧСС рекомендуют уменьшать до 55-60 в минуту. Рационально комбинированное лечение ивабрадином и кардиоселективными β-адреноблокаторами.

При стабильной стенокардии ивабрадин оказывает выраженное антиангинальное и противоишемическое действие. Он снижает потребность сердца в кислороде с одновременным улучшением сократимости и кровоснабжения, особенно глубоких субэндокардиальных слоев миокарда, не вызывает атриовентрикулярную блокаду, не суживает коронарные артерии, не оказывает гипотензивного действия. При ХСН ивабрадин препятствует развитию фиброза миокарда, уменьшает ремоделирование левого желудочка. Длительный прием этого препарата не сопровождается развитием толерантности. После прекращения лечения не возникает синдрома отдачи.

1 Сокращение английских слов Нуреrpolarization-activated Cyclic Nucleotide gated - каналы, активируемые гиперполяризацией и регулируемые циклическими нуклеотидами.

Ивабрадин хорошо переносится больными. Изредка он вызывает преходящие вспышки света в ограниченных полях зрения (фотопсии). Этот побочный эффект обусловлен блокадой f-каналов в фоторецепторах сетчатки глаза и исчезает при снижении дозы.






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2024 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.