Лекция 43. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ СТИМУЛЯТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Стимуляторы фибринолиза способствуют растворению фибринных тромбов. Патологические тромбы образуются в пораженных атеросклерозом артериях, при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или являются результатом эмболии.
В течение первых нескольких часов после образования тромбы находятся в нестабильном состоянии, так как активируются механизмы фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими тромбы стабилизируются. Тромбоз коронарных артерий проявляется клиническими симптомами нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, в особо опасных случаях наступает внезапная коронарная смерть. При тромбозе сосудов головного мозга развивается ишемический инсульт.
В печени синтезируется профермент плазминоген (профибринолизин), в крови он активируется с образованием плазмина (фибринолизина). Различают два типа активаторов плазминогена:
• внутренние (плазменные) активаторы - фактор ХIIа (фактор Хагемана);
• внеплазменные (тканевые) активаторы - вещества, синтезируемые в эндотелии сосудов и почках, продукты жизнедеятельности бактерий.
Плазмин как сериновая протеаза катализирует деградацию фибрина, фибриногена, факторов свертывания Vа (акцелерина), VIIIa (антигемофильного глобулина), ХIIа, компонентов комплемента, а также гормона роста и глюкагона. В крови плазмин быстро инактивируется антиплазминами (α2-антиплазмином, ингибитором С1-эстеразы).
Венозные тромбы лизируются легче артериальных. При лечении тромбоэмболии легочной артерии, вызываемой венозными тромбами, требуются меньшие дозы тромболитических средств, чем для терапии инфаркта миокарда. Тромболизис позволяет восстанавливать антероградный кровоток. Для этой цели используют тромболитические средства:
• прямого действия - фибринолизин [человека] (плазмин);
• непрямого действия - активаторы плазминогена.
В группе тромболитических средств различают фибриннеспецифические и фибринспецифические препараты. Фибриннеспецифическим действием обладают фибринолизин [человека] и активаторы плазминогена, которые активируют плазминоген, связанный с фибрином внутри тромбов и циркулирующий в крови. Таким образом, фибриннеспецифические тромболитические средства катализируют лизис фибрина тромбов и фибриногена крови. Они могут вызывать кровотечения.
Фибринспецифические тромболитики активируют только плазминоген, ассоциированный с фибрином тромбов, при этом фибрин действует как кофактор. Комплекс «фибрин-плазмин» устойчив к инактивации под влиянием антиплазминов. Селективные тромболитические средства (табл. 43-1, 43-2) эффективно растворяют тромбы и реже вызывают кровотечения.
Таблица 43-1.Тромболитические средства
| Препарат
| Происхождение
| Преимущества
| Недостатки
| | Фибриннеспецифические тромболитики
| | Стрептокиназа
| Белок, полученный из культуры β-гемолитического стрептококка группы С
| Хорошо изучена, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг
| Осуществляет медленный и неполный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию, эффект ослабляется при повторных введениях, противопоказана после стрептококковой инфекции
| | Урокиназа
| Фермент, полученный из культуры почек эмбриона человека или методом генной инженерии
| Не вызывает аллергию, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг
| При высокой стоимости тромболитическая активность такая же, как у стрептокиназы
| Окончание табл. 43-1
| Фибринспецифические тромболитики
| | Проурокиназа
| Биосинтетический или генно-инженерный препарат проурокиназы
| Обладает высокой тромболитической активностью
| Не исключен риск кровотечений
| | Алтеплаза
| Генно-инженерный препарат тканевого активатора плазминогена человека
| Обеспечивает высокоэффективный тромболизис, хорошо изучена, не вызывает аллергию и кровоизлияние в мозг
| Характеризуется сложным режимом введения, создает высокий риск реокклюзии
| | Тенектеплаза
| Генно-инженерный препарат тканевого активатора плазминогена человека
| Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риска реокклюзии, дозируют на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию
| | Таблица 43-2.Сравнительная характеристика тромболитических средств
| Показатели
| Стрептокиназа
| Урокиназа
| Алтеплаза
| Тенектеплаза
| | Молекулярная масса, кДа
|
|
|
|
| | Период полуэлиминации, мин
| 15-25
| 15-20
| 4-8
|
| | Связывание с плазминогеном
| Непрямое
| Прямое
| Прямое
| Прямое
| | Антигенные свойства
| +
| -
| -
| -
|
Фибриннеспецифические тромболитические средства
Фибринолизин [человека]- тромболитическое средство прямого действия, протеолитический фермент, двухцепочечный глобулин с молекулярной массой 75-120 кДа. Лекарственный препарат получают из плазминогена крови человека путем активации in vitro с помощью трипсина.
Фибринолизин [человека] катализирует экзотромболизис, при этом медленно деполимеризуется фибрин в поверхностных слоях тромба. Препарат растворяет венозные тромбы в течение 5-7 сут, артериальные тромбы - в 1-е сутки после их образования. Продукты распада фибрина тормозят свертывание крови, ингибируя полимеризацию мономеров фибрина, продукцию тромбопластина и агрегацию тромбоцитов.
Фибринолизин [человека] деполимеризует также фибриноген и протромбин в циркулирующей крови. При лечении этим препаратом могут возникать кровотечения и аллергические реакции (лихорадка, озноб, боль в животе, крапивница). В настоящее время фибринолизин [человека] применяют редко.
Активаторы плазминогена
Стрептокиназа- одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 47 кДа, не содержит углеводов. Стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы С.
Стрептокиназа активируется после ковалентного связывания с плазминогеном. Комплекс «стрептокиназа-плазминоген», активируя вторую молекулу плазминогена, образует плазмин внутри тромбов и в циркулирующей крови. Стрептокиназа катализирует эндотромболизис, а также лизис фибриногена и других факторов свертывания. После введения стрептокиназы создается литическое состояние - гипофибриногенемия, повышенный уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена. Удлиняются протромбиновое время и АЧТВ.
Период полуэлиминации стрептокиназы составляет 15-25 мин, активного комплекса «стрептокиназа-плазминоген» - несколько часов. Системный тромболитический эффект продолжается в течение 12-24 ч. Литическое влияние стрептокиназы на циркулирующие факторы свертывания может приводить к кровотечению у 10-20% больных.
Стрептокиназа как белок бактериального происхождения обладает антигенными свойствами. В крови любого человека циркулируют антитела против стрептокиназы, что обусловлено большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Аллергические реакции возникают даже при первом введении стрептокиназы. В дальнейшем титр антител постепенно нарастает и через несколько недель достигает пика, превышающего исходный уровень в 1000 раз. У части больных титр антител возвращается к норме через 6 мес, однако во многих случаях он остается увеличенным в течение 2-4 лет.
Противострептокиназные антитела становятся причиной не только аллергических реакций, но и толерантности к стрептокиназе. Эффективность тромболитического лечения значительно варьирует в зависимости от титра антител.
Не рекомендуют повторное введение стрептокиназы после проведенного лечения и перенесенной стрептококковой инфекции. Для профилактики анафилактического шока у чувствительных больных перед вливанием стрептокиназы внутривенно вводят преднизолон и/или антигистаминные средства.
Урокиназа- активатор плазминогена урокиназного типа. Синтезируется в форме проурокиназы в эндотелии сосудов и эпителии почечных канальцев. Первоначально урокиназа была выделена из мочи человека. Проурокиназа представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, превращается под влиянием сериновых протеаз в двухцепочечную урокиназу, цепи которой соединены одной дисульфидной связью.
Различают две формы урокиназы - низкомолекулярную (33 кДа) и высокомолекулярную (54 кДа). Лекарственный препарат урокиназы (низкомолекулярная форма) получают из культуры ткани почек эмбриона человека или методом генной инженерии.
Урокиназа более селективно, чем стрептокиназа, активирует плазминоген, связанный с фибрином тромбов, лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания крови. Однако при ее применении не исключены кровотечения. Период полуэлиминации урокиназы составляет 15-20 мин.
Урокиназа как фермент человека не стимулирует продукцию антител и редко вызывает аллергические реакции.
|