ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

В процессе костномозгового кроветворения ежедневно образуется более 200 млрд клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы: фактор стволовых клеток, эритропоэтин, тромбопоэтин, интерлейкины, гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (табл. 45-3).

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Таблица 45-3.Гемопоэтические факторы роста

Окончание табл. 45-3

Препараты эритропоэтина

Эритропоэтин - не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. При его недостатке развивается тяжелая анемия.

Эритропоэтин образуется в перитубулярных фибробластах коркового слоя почек (эпоциты), 10% продуцируется в гепатоцитах и фибробластоподобных клетках Ито печени. У плода и новорожденных преимущественным источником эритропоэтина является печень.

Эритропоэтин - кислый гликопротеин, подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и продолжительность циркуляции в крови. В почках образуется смесь различных изоформ эритропоэтина с неодинаковым числом свободных сиаловых кислот в боковых цепях. Самой высокой эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. Молекулярная масса эритропоэтина - 30,4 кДа.

В норме в крови определяются следы эритропоэтина (0,01-0,03 МЕ/ мкл). При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 1000 раз и более. Гипоксический стимул воспринимается специфическими сенсорными клетками проксимальных извитых канальцев почек. Они образуют фактор-α₁, активирующий ген эритропоэтина.

Эритропоэтин связывается с двумя молекулами рецептора на мембране клеток-предшественников эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует фосфорилирование протеинкиназ. Рецепторы эритропоэтина экспрессируются также в нейронах, сердце, эндотелии и гладких мышцах сосудов. Активация этих рецепторов обусловливает неэритропоэтические функции эритропоэтина. Период полуэлиминации эритропоэтина составляет 6-8 ч.

В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного апластической анемией, в 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. С 1987 г. препарат эритропоэтина применяют для лечения анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью.

Рекомбинантные (генно-инженерные) препараты эритропоэтина эпоэтин-альфаи эпоэтин-бетаидентичны нативному эритропоэтину. Они состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую аминокислотную последовательность, но отличаются степенью гликозилирования, состоят из изоформ 9-14. Период полуэлиминации препаратов эпоэтина - от 4-12 ч (при внутривенном вливании) до 13-28 ч (при подкожной инъекции).

Эпоэтин-альфа и -бета вводят подкожно или внутривенно 1-3 раза в неделю при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, множественная миелома, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии ВИЧ-инфекции и злокачественных опухолей, перед хирургическими операциями с ожидаемой высокой кровопотерей. Применение препаратов эпоэтина позволяет избежать переливания крови, снижает риск инфицирования, вызывает кардио- и нейропротективный эффекты, защищает от дегенерации нейроны головного мозга и сетчатки.

Терапевтический эффект эпоэтинов начинается через 1-2 нед, эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8-12 нед. Эпоэтины комбинируют с препаратами железа. Не реже 1 раза в неделю определяют уровень гемоглобина и ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, постоянно измеряют АД. Рассчитывают индекс резистентности к эритропоэтину как соотношение еженедельной дозы эпоэтина (в МЕ/ кг массы тела) и концентрации гемоглобина (в г/дл). Индекс должен составлять не более 10 МЕ/кг/нед/г. Количество гемоглобина может спонтанно колебаться на 2,5 г/дл с длительностью цикла 8 нед, что заставляет изменять дозы эпоэтинов.

Препаратами эритропоэтина длительного действия являются дарбэпоэтин-альфаи эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль). В дарбэпоэтине-альфа количество остатков сиаловых кислот увеличено с 14 до 22, поэтому период его полуэлиминации втрое больше, чем период полуэлиминации эпоэтинов короткого действия. Эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль), полученный метоксипегилированием эпоэтина-бета, отличается наиболее длительным периодом полуэлиминации (130 ч). Препараты эритропоэтина длительного действия вводят подкожно или внутривенно при нефрогенной анемии. Дарбэпоэтин-альфа вводят в фазе коррекции анемии 1 раз в неделю, в фазе поддерживающей терапии - 1 раз в 2 недели. Пегилированный эпоэтин вводят 1 раз в 2 недели для лечения анемии и 1 раз в месяц с целью поддержания эффекта. Содержание гемоглобина сохраняется на постоянном уровне.

Серьезную проблему представляет резистентность к препаратам эритропоэтина у 10-20% больных. При резистентности приходится применять препараты эритропоэтина в высоких дозах, медленнее достигается целевой уровень гемоглобина. Причинами резистентности являются дисфункция щитовидной железы, дефицит железа, витамина В₁₂, фолиевой кислоты и L-карнитина, гемолиз, накопление в организме алюминия, острые и хронические инфекции, воспаление, злокачественные новообразования (секрецию эритропоэтина, активность его рецепторов, усвоение железа и пролиферацию клеток-предшественников эритропоэза подавляют С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1, интерфероны-α и -у).

Резистентность к препаратам эритропоэтина неизбежно возникает при апластической анемии (костномозговой фиброз при гиперпаратиреозе, злокачественные процессы с поражением костного мозга). Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II, расширяя сосуды, ослабляют гипоксический стимул для синтеза эритропоэтина. Они также устраняют активирующее влияние ангиотензина II на эритропоэз, увеличивают плазменный уровень ингибитора пролиферации гемопоэтических предшественников - N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина.

В эксперименте и клинической практике изучают плейотропные эффекты эритропоэтина и его аналогов, лишенных эритропоэтической активности. При ХСН эритропоэтин высвобождает NO и активирует протеинкиназу В. Этот фермент представляет собой серинтреонинкиназу, активируется фосфатидилинозитол-3-киназой и ингибирует ферменты апоптоза - каспазы. При гипоксии эритропоэтин препятствует апоптозу эндотелия и гипертрофии миокарда, усиливает сокращения левого желудочка, улучшает коронарное кровообращение. При инфаркте миокарда эритропоэтин уменьшает активность каспаз, продукцию ядерного фактора-кВ, тормозит зависимое от него образование провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6, увеличивает продукцию противовоспалительного интерлейкина-10.

Мозговой эритропоэтин отличается от почечного низкой молекулярной массой и меньшим гликозированием. Его продукция усиливается при гипоксии, гипогликемии, стойкой деполяризации нейронов. Мозговой эритропоэтин тормозит апоптоз нейронов, продукцию в ЦНС провоспалительных цитокинов, стимулирует образование нейротрофических факторов, улучшает нейрогенез и мозговое кровообращение.

Препараты эритропоэтина не стимулируют продукцию антител и не вызывают серьезных аллергических реакций. У небольшого количества пациентов появляются кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности препараты эритропоэтина могут повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы. К повышению АД приводит также активация эритропоэтином РАС и продукции эндотелинов.

Противопоказания к применению препаратов эритропоэтина: гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. Введение препаратов эритропоэтина не рекомендуют больным с тромбозом глубоких вен.