ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Ацетилсалициловая кислотахорошо всасывается из желудка. В кислой среде преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой диффузией. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока, например при назначении антацидных средств. В эпителии желудка при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота диссоциирует на ионы и длительно задерживается. При первом прохождении через печень 50% дозы инактивируется (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул ацетилсалициловой кислоты, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг.
Ацетилсалициловая кислота не утрачивает активности в комплексе с альбуминами плазмы (связанная фракция составляет 50-70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую кислоту, а также ксенобиотики - другие НПВС, фенитоин, антибиотики группы пенициллина. Под влиянием ацетилсалициловой кислоты ацетилируются ДНК, альбумин, гормоны и гемоглобин.
Ацетилсалициловая кислота быстро деацетилируется в салициловую кислоту эстеразами плазмы, эритроцитов и печени. При приеме внутрь ацетилсалициловой кислоты в количестве 0,65 г через 30 мин только 27% дозы находится в крови в ацетилированной форме. Метаболизм салициловой кислоты протекает в ЭПР и митохондриях клеток печени. Образуются конъюгаты с глицином (салицилуровая кислота) и глюкуроновой кислотой. Небольшое количество окисляется в гентизиновую (2,5-диоксибензойную) кислоту.
При щелочной реакции мочи ацетилсалициловая и салициловая кислоты диссоциируют на ионы, что снижает их реабсорбцию в почечных канальцах. При рН мочи 8,0 клиренс салицилатов повышается в 4 раза по сравнению с клиренсом при рН=6,0. Период полуэлиминации ацетилсалициловой кислоты составляет 15 мин, салициловой кислоты - 2-12 ч в зависимости от дозы.
Ацетилсалициловая кислота не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2, но и обладает нетрадиционными механизмами противовоспалительного действия: снижает экспрессию гена ЦОГ-2, повышает синтез мощного противовоспалительного агента аденозина, увеличивает стабильность ЛНП и продукцию ферритина. Она активирует дыхательный центр, повышает потребление кислорода и выделение углекислого газа клетками (вызывает дыхательный алкалоз), разобщает окислительное фосфорилирование (особенно в скелетных мышцах). Вызывает гипогликемию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, проявляет свойства антикоагулянта как антагонист витамина К. В суточных дозах:
• 1-2 г - тормозит секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах;
• 2-3 г - не изменяет выведение мочевой кислоты;
• 5-6 г - оказывает урикозурическое действие.
Другие НПВС хорошо всасываются из пищеварительного тракта, 90-99% их дозы находится в крови в связанной с альбуминами форме. Проникновение НПВС со свойствами кислот в очаг воспаления возрастает при развитии ацидоза в микроокружении воспаленной ткани. На их распределение влияет повышенная проницаемость сосудов в зоне воспаления, так как комплексы альбуминов с НПВС проникают через расширенные щели между эндотелием. При артрите в синовиальной жидкости повышается содержание альбуминов, что увеличивает фиксацию препаратов. Особенно высокую концентрацию в синовиальной жидкости создают НПВС с небольшим объемом распределения и коротким периодом полуэлиминации.
Внутримышечные инъекции НПВС не имеют больших преимуществ перед приемом внутрь. При выраженной боли рекомендуют ввести препарат внутримышечно 1-2 раза, затем переходить на прием внутрь. Введение в форме ректальных суппозиториев также не создает терапевтических преимуществ и не снижает риска гастроинтестинальных проблем.
Метаболиты и неизмененные вещества экскретируются почками и в меньшей степени выводятся с желчью. Период полуэлиминации НПВС может существенно отличаться в синовиальной жидкости и плазме крови. Концентрация длительно действующих НПВС в синовиальной жидкости коррелирует с концентрацией в крови, концентрация средств с коротким эффектом нарастает в синовиальной жидкости медленнее. Короткодействующие препараты длительно сохраняются в синовиальной жидности, поэтому их двукратный прием так же эффективен, как многократный.
Многие НПВС являются рацемической смесью R-энантиомеров и более активных S-энантиомеров. Кроме того, S-энантиомеры полнее всасываются в кровь и имеют более длительный период полуэлиминации. Напроксен представляет собой S-энантиомер, в составе ибупрофена R-энантиомер превращается в кишечнике в S-энантиомер. Кеторолак состоит преимущественно из R-энантиомера.
При окислении фенилбутазонаобразуется вещество с выраженным противовоспалительным эффектом - оксифенилбутазон. Фенилбутазон является сильным антиагрегантом и антикоагулянтом, увеличивает экскрецию мочевой кислоты, проявляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.
Индометацинбыстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (О- и N-деметилированию, конъюгации с глюкуроновой кислотой). Обладает коротким действием (4-6 ч), накапливается в синовиальной жидкости.
В настоящее время из-за высокой токсичности индометацин рекомендуют применять только для купирования острого приступа подагры и лечения серонегативной спондилоартропатии у молодых людей, не отягощенных факторами риска (язвенным анамнезом у больного или членов его семьи, полипрагмазией, злоупотреблением алкоголем, кофе). Индометацин вводят при открытом артериальном протоке.
Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, напроксен, кетопрофени флурбипрофенсоздают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируются в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и флурбипрофен предварительно превращаются в гидроксилированные производные при участии СYР2С9, напроксен подвергается N-деметилированию. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и кетопрофен действуют непродолжительно, напроксен оказывает длительное противовоспалительное влияние. Диклофенак и кетопрофен при нанесении на кожу в форме геля хорошо проникают в подкожную соединительную ткань и микроциркуляторное русло воспаленного сустава. Ацеклофенак оказывает хондропротективное влияние: стимулирует синтез антагонистов интерлейкина-1 в хондроцитах, подавляет образование простагландина Е2 и металлопротеиназ в синовиальной оболочке суставов, повышает продукцию протеогликанов для хрящевого матрикса.
Декскетопрофен- водорастворимая соль S-стереоизомера кетопрофена. Его терапевтическая доза вдвое меньше дозы кетопрофена, противовоспалительный эффект наступает быстрее.
Пироксикамвсасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиальной жидкости. Подвергается гидроксилированию при участии СYР2С9. Продукты окисления связываются с глюкуроновой кислотой. Терапевтическая концентрация пироксикама сохраняется в крови в течение 2 сут.
Лорноксикамокисляется в печени в неактивный метаболит, который выводится с мочой (30%) и желчью (70%).
Мелоксикамсоздает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% концентрации в крови, действует на протяжении суток. Преобразуется в неактивные метаболиты. Фармакокинетика мелоксикама не изменяется при заболеваниях печени и почек.
Нимесулидподвергается интенсивному метаболизму в печени. Продукт его биотрансформации (25% дозы) - 4-гидроксинимесулид - обладает выраженной противовоспалительной активностью, подвергается ацетилированию и глюкуронированию. Нимесулид подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В2 в легочной ткани, иммунную и неиммунную секрецию гистамина, тормозит активность металлопротеиназ и фосфодиэстеразы IV в клетках очага воспаления, продукцию брадикинина и фактора некроза опухоли-α, оказывает выраженное антиоксидантное и хондропротективное влияние. Нимесулид как антиоксидант ингибирует каспазу-3 и защищает хондроциты от апоптоза. При дисменорее нимесулид, снижая в 4 раза синтез простагландина F2α, создает возможность безболезненных циклических сокращений матки. Он также эффективен у больных урогенитальной патологией (эпидидимитом, циститом, уретритом, простатитом, пиелонефритом) и при заболеваниях в оториноларингологии.
Целекоксибсоздает концентрацию в крови, в 5 раз превышающую необходимый терапевтический уровень, преобразуется CYP2С9 в неактивные метаболиты, как липофильное вещество создает депо в жировой ткани.
Эторикоксибокисляется цитохромом Р-450 печени с образованием неактивных метаболитов - 6-гидроксиметилэторикоксиба и 6-карбоксиацетилэторикоксиба. С мочой выводится 70% дозы (1% - в неизмененном виде), с желчью элиминируется 20%.
Парацетамолв печени образует конъюгаты с глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%) кислотой. Только 5% дозы парацетамола окисляется изоферментами 1А2, 2Е1, 3А4 с образованием свободных радикалов (основной радикал - N-ацетил-n-бензосемихинонимин) и электрофильных метаболитов. Эти продукты обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом. При поступлении в организм парацетамола в токсической дозе (10-15 г) функция систем конъюгации оказывается недостаточной, поэтому значительная часть молекул преобразуется в токсические вещества, которые инициируют перекисное окисление липидов и ковалентно связываются с биомакромолекулами гепатоцитов. Свободные радикалы снижают трансмембранный потенциал митохондрий, вызывают формирование гигантских пор в их мембране, увеличивают образование ядерного фактора-кВ, стимулирующего продукцию провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли-α, хемоаттрактанта-1 макрофагов. Через поры из митохондрий выходят апоптозиндуцирующий фактор и эндонуклеаза G, вызывающие деструкцию ДНК в митохондриях и ядре гепатоцитов. При интоксикации парацетамолом также нарушается гомеостаз ионов кальция с последующей активацией протеазы - кальпаина. Развивается центролобулярный некроз печени. Клинически он протекает в виде печеночной недостаточности (ацидоз, энцефалопатия, отек мозга, кровотечения). В самых тяжелых случаях присоединяются почечная недостаточность и сепсис. Специфический антидот при отравлении парацетамолом - химический антагонист ацетилцистеин. Может понадобиться трансплантация печени.
У детей в возрасте до 12 лет система цитохрома Р-450 функционирует не в полной мере, преобладает конъюгация парацетамола с серной кислотой.
При острых респираторных вирусных инфекциях парацетамол проявляет свойства иммуностимулятора: повышает продукцию С-реактивного белка, активирует Т-лимфоциты.
Кеторолакв отличие от других НПВС не вступает в реакции метаболической трансформации. С мочой в неизмененном виде элиминируется 60% дозы, остальное количество выводится в форме глюкуронидов.
|