|
|
Дифференциальная диагностикаГлава 6. Болезни печени
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Код по МКБ-10 Е80.4. Синдром Жильбера.
Синдром Жильбера - пигментный гепатоз (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуемый умеренным интермиттирующим повышением содержания несвязанного (непрямого) билирубина в крови. Впервые синдром описали французские врачи A.N. Gilbert и P. Lereboullet в 1901 г. Это самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 2-5% населения. Среди европеоидов распространенность синдрома составляет 2-5%, среди монголоидов - 3%, среди негроидов - 36%. Болезнь проявляется в подростковом возрасте и протекает практически в течение всей жизни. Встречается чаще у лиц мужского пола.
Этиология и патогенез
Синдром обусловлен мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ). В патогенезе синдрома лежат следующие звенья: • нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцитов; • нарушение транспорта билирубина с помощью глутатион-8-трансферазы, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов; • неполноценность фермента микросом УДФГТ, с помощью которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. При синдроме Жильбера активность УДФГТ снижается лишь на 10-30% по сравнению с нормой, основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами, которое связывают с аномалией проницаемости мембран и дефектом белка внутриклеточного транспорта. Обмен билирубина складывается из транспорта его в плазме крови, захвата печенью, конъюгации, билиарной экскреции (рис. 6-1). Ежедневно в организме человека продуцируется примерно 250-300 мг неконъюгированного билирубина: 70-80% этого количества - результат ежедневного распада гемоглобина эритроцитов; 20-30% образуется из белков гема в костном мозге или в печени. За сутки у здорового человека распадается около 1% циркулирующих эритроцитов. Билирубин, который образовался в клетках ретикулоэндотелия, является токсическим соединением. Он называется неконъюгированным, непрямым, или свободным, несвязанным билирубином (из-за специфики реакции при его определении), является водонерастворимым. Именно поэтому в плазме крови он присутствует в форме соединения с альбумином. Альбумин-билирубиновый комплекс препятствует поступлению билирубина через гломерулярную мембрану в мочу. С током крови непрямой билирубин поступает в печень, где эта форма билирубина превращается в менее токсичную форму - прямой (связанный, конъюгированный) билирубин. Обе фракции составляют общий билирубин. В печени происходят отделение неконъюгированного билирубина от альбумина на уровне микроворсинок гепатоцитов, захват его внутрипеченочным протеином. Конъюгацию билирубина с образованием моно- и диглюкуронидов (конъюгированного билирубина) обеспечивает УДФГТ.
Рис. 6-1. Обмен и конъюгирование билирубина
Выделение билирубина в желчь является конечным этапом обмена пигмента и происходит через цитоплазматические мембраны гепатоцитов. В желчи конъюгированный билирубин образует макромолекулярный комплекс с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. Далее с желчью он поступает в ДПК и тонкую кишку, где трансформируется в уробилиноген, часть которого всасывается через кишечную стенку, попадает в портальную вену и с током крови переносится в печень (кишечно-печеночная циркуляция), где полностью разрушается. Основное количество уробилиногена из тонкой кишки поступает в толстую кишку, где под действием бактерий превращается в стеркобилиноген и выделяется с калом. Количество фекального стеркобилиногена и стеркобилина варьирует от 47 до 276 мг/сут в зависимости от массы тела и пола. Менее 2% билирубина выводится с мочой в виде уробилина.
Клиническая картина
Легкая желтушность, включая иктеричность склер, - главный симптом заболевания. В отдельных случаях происходит окрашивание кожного покрова (рис. 6-2, а), особенно стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин. Рис. 6-2. Синдром Жильбера: а - пациентка - участница конкурса красоты; б - УЗИ: изменения отсутствуют; в - макропрепарат печени с накоплением липофусцина
Осматривать пациентов следует при дневном свете. При электрическом освещении цвет кожи искажается и может быть неправильно истолкован. Желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек становится хорошо заметной, когда уровень билирубина в сыворотке крови достигает 43-50 мкмоль/л и выше. Желтушность и гипербилирубинемия носят перемежающийся характер, поэтому эти симптомы редко бывают постоянными. Стресс (например, в период экзаменов или при большом физическом напряжении, возникшем при поднятии тяжестей) способствует появлению желтухи и усилению иктеричности склер. Усилению симптомов способствуют различные операции, простудные заболевания, неправильная диета, голодание, употребление алкогольных напитков и некоторые виды лекарственных препаратов. Общий билирубин при синдроме Жильбера колеблется на уровне от 21 до 51 мкмоль/л и периодически повышается до 85-140 мкмоль/л. В половине случаев наблюдаются диспепсические жалобы: метеоризм, нарушение стула, тошнота, отрыжка, отсутствие аппетита. Возникновение желтухи может сопровождаться неприятными ощущениями в области печени и слабостью. Синдром ассоциируется с дисплазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана и Элерса-Данлоса).
Диагностика
Диагностика заболевания подразумевает проведение тестов. Тест на содержание билирубина в сыворотке крови, которое повышается на фоне голодания. Больной на протяжении 2 сут получает питание, энергетическая ценность которого не превышает 400 ккал/сут. Проводят определение уровня билирубина в сыворотке крови натощак и через 48 ч. Проба является положительной, если его подъем составляет 50-100%. Проба с фенобарбиталом - уровень билирубина снижается на фоне приема фенобарбитала за счет индуцирования конъюгируемых ферментов печени. Проба с никотиновой кислотой - внутривенное введение препарата вызывает повышение уровня билирубина за счет уменьшения осмотической резистентности эритроцитов. Результат анализа кала на стеркобилин обычно отрицательный. Печеночные пробы, в частности уровни ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ и др., как правило, в пределах нормы или незначительно повышены. Могут наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия; протромбиновое время - в пределах нормы. Маркеры вирусов гепатитов В, С, D отсутствуют. Молекулярная диагностика включает анализ ДНК гена УДФГТ. С помощью УЗИ органов брюшной полости определяют размеры и состояние паренхимы печени (рис. 6-2, б); размеры, форму, толщину стенок, возможные конкременты в желчном пузыре и желчных протоках. При наличии показаний для исключения хронического гепатита (ХГ), цирроза печени проводят чрескожную пункционную биопсию печени с морфологической оценкой биоптата.
Патоморфология
Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением в них желтовато-коричневого пигмента липофусцина, чаще в центре долек по ходу желчных капилляров (рис. 6-2, в).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводит со всеми типами гипербилирубинемий (табл. 6-1), гемолитическими анемиями, врожденными циррозами печени и гепатитами, атрезией желчных ходов или тонкой кишки и т.д.
Таблица 6-1. Дифференциальная диагностика наследственных гепатозов
Лечение
Пациенты в специальном лечении, как правило, не нуждаются, поскольку синдром Жильбера - это не заболевание, а индивидуальная, генетически обусловленная особенность организма. Основное значение имеет соблюдение режима учебы, труда, отдыха, питания. Крайне нежелательны алкогольные напитки и жирная пища, не рекомендуются физические перегрузки (профессиональные занятия спортом), инсоляция, большие перерывы между приемами пищи, ограничение жидкости. Компоненты терапии и профилактики обострений синдрома Жильбера: • диетотерапия; • исключение провоцирующих факторов (инфекций, физических и психических нагрузок, употребления гепатотоксичных препаратов и алкоголя); • противопоказание инсоляции.
Эпизод желтухи может разрешиться самостоятельно, без применения лекарственных средств. Если уровень билирубина достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, возможен прием фенобарбитала коротким курсом (1,5-2,0 мг/кг, или 30-200 мг/ сут в 2 приема в течение 2-4 нед). Фенобарбитал (люминал*) входит в состав таких препаратов, как корвалол*, барбовал*, валокордин*, поэтому иногда предпочитают применять эти препараты (20-30-40 капель 3 раза в день в течение 1 нед), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов. К индукторам ферментов монооксидазной системы гепатоцитов, кроме фенобарбитала, относят зиксорин (флумецинол*), назначаемый подросткам в дозе 0,4- 0,6 г (4-6 капсул) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-4 нед. Под влиянием этих препаратов снижается уровень билирубина в крови, исчезают диспепсические явления, но в процессе лечения возникают вялость, сонливость, атаксия. В таких случаях эти препараты назначают в минимальных дозах перед сном, что позволяет принимать их длительное время. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и ЖКБ, рекомендуют прием настоев желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и др. Показаны гепатопротекторы: препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан*, урсофальк*), фосфолипиды (эссенциале*), силибинин (карсил*), экстракт плодов расторопши пятнистой (легалон 70*), экстракт листьев артишока полевого (хофитол*), лив 52*; холеретики: холагол*, холензим*, аллохол*, берберин*, холосас*; витаминотерапия, особенно витамины группы В.
Выведение конъюгированного билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля, адсорбирующего билирубин в кишечнике. Тепловые физиопроцедуры на область печени противопоказаны. Посредством фототерапии достигается разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Профилактика
Профилактика включает соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. Недопустимо употребление спиртных напитков, гепатотоксичных препаратов. Синдром Жильбера не является поводом для отказа от прививок. Обязательны санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
Прогноз
Прогноз благоприятный. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается прогрессирующими изменениями в печени и повышением смертности. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом уровень билирубина снижается до нормальных значений. Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, ЖКБ, психосоматических расстройств. Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, планирующей рождение детей, диагностирован этот синдром.
ЖИРОВАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ ПЕЧЕНИ
Код по МКБ-10 |
|
