Глава 3. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику

Предисловие

В последние десятилетия резко увеличилось количество лекарственных препаратов. Появилось много лекарственных веществ с новыми, неизвестными ранее механизмами действия. Особенно важно то, что многие из этих веществ высокоэффективны и их применение требует достаточных знаний и большой осторожности.

В этой книге приведены сведения об основных лекарственных средствах, механизмах их действия, фармакологических свойствах, применении и побочных эффектах.

Более 40 лет автор преподавал фармакологию в медицинских вузах. Это сказалось на стиле изложения, стремлении все объяснить максимально понятно. В медицинских вузах фармакологию преподают на третьем курсе, когда студенты имеют еще лишь самые общие представления о заболеваниях. Они впервые знакомятся с фармакологией и справедливо считают этот предмет одним из самых трудных. Поэтому книга включает лишь несомненные сведения об основах фармакологии. Для разъяснения действия и применения лекарственных веществ использованы элементарные сведения по физиологии, биохимии, патофизиологии, клиническим дисциплинам. Все это объясняет название книги – «Элементарная фармакология».

В книгу включена информация о препаратах лекарственных растений. Сведения об их составе и механизмах воздействия их действующих начал в настоящее время недостаточны. Однако известны их фармакологические эффекты, показания к применению. Эти препараты широко применяются и включены в «Государственный реестр лекарственных средств». Поэтому общие сведения о препаратах лекарственных растений необходимы.

По мнению автора, книга может быть интересна не только студентам медицинских вузов, но и любому читателю, который интересуется свойствами и применением лекарственных средств.

Введение

Фармакология – наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.

Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.

Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.

Фармакодинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных, используя фармакологические, физиологические, биохимические и патофизиологические экспериментальные методы. Кроме того, о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относятся к области клинической фармакологии.

В фармакологических лабораториях ведется также работа по изысканию новых лекарственных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают из растительного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. В последние годы появились рекомбинантные препараты (препараты эндогенных веществ – гормонов, ферментов, цитокинов, – полученные методами генной инженерии), препараты моноклональных антител.

К новым лекарственным средствам предъявляют высокие требования (особенно к их безопасности). Каждое новое лекарственное средство исследуют очень подробно; такие исследования доступны только крупным фармакологическим лабораториям.

Если при лабораторных исследованиях нового средства получают хорошие результаты, материалы исследования передают в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, по заключению которого Минздравсоцразвития РФ дает разрешение для клинических испытаний вещества. Только после успешных клинических испытаний принимают решение о промышленном производстве нового лекарственного препарата.

В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие лекарственные препараты производятся одновременно несколькими фирмами, и каждая дает препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в аптеки под разными названиями. В то же время для большинства лекарственных препаратов существуют международные названия (МНН), которые обычно указываются на упаковке препарата после его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препаратов невозможно, надо ориентироваться прежде всего на их международные названия. В данном пособии в качестве основных названий лекарственных препаратов приведены их международные названия. В скобках могут быть даны наиболее известные коммерческие (фирменные) названия.

В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию», в которой рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, а также «Частную фармакологию», содержащую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и отдельных лекарственных препаратах.

Глава 1. Фармакокинетика

Фармакокинетика – всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через биологические мембраны, в частности через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану – пассивная диффузия, активный транспорт, облегчённая диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия в липидной фазе – проникновение веществ через мембрану в любом её месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации).

Так как цитоплазматическая мембрана состоит в основном из липидов (два слоя фосфолипидов, холестерин), липофильные неполярные вещества, то есть вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов (незаряженные, неионизированные вещества), могут проникать через клеточную мембрану путём пассивной диффузии в любом участке мембраны. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) таким путём через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами – слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.

Ионизация кислых соединений происходит путём их диссоциации:

НА → Н⁺ + А^–

Ионизация оснований происходит путём их протонирования:

В + Н⁺ → ВН⁺ (В (base) – основание)

Путём пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия в липидной фазе слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде – ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рK_а – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рK_а равен pH, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения рK_а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться (табл. 1).

Таблица 1. рK_а лекарственных веществ

Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при pH = 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рK_а = 3,5 и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson– Hasselbalch:

Для оснований:

Для кислот:

Для ацетилсалициловой кислоты рK_а = 3,5.

При pH = 4,5:

то есть

Следовательно, при pH = 4,5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.

В цитоплазматической мембране имеются водные каналы (водные поры), образованные белковыми молекулами. Через эти каналы проходит вода и могут проходить путём пассивной диффузии (пассивная диффузия в водной фазе) по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул, так как каналы эти очень узкие (диаметр 0,4 нМ).

Большинство лекарственных гидрофильных полярных веществ через водные каналы цитоплазматической мембраны не проходят, так как размеры их молекул значительно превышают диаметр водных пор.

Гидрофильные полярные вещества могут проникать в клетки путём:

1) активного транспорта;

2) облегчённой диффузии;

3) пиноцитоза.

Активный транспорт – транспорт лекарственного вещества через цитоплазматическую мембрану с помощью специального переносчика. Такой транспортной системой обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация белковой молекулы, и вещество высвобождается с другой стороны мембраны (рис. 1).

Рис. 1. Активный транспорт лекарственного вещества

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия – транспорт вещества через цитоплазматическую мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.

Пиноцитоз – впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

При всасывании, распределении и выведении гидрофильных полярных лекарственных веществ существенное значение имеет фильтрация этих веществ через межклеточные промежутки. Способность растворенных в воде гидрофильных полярных веществ проходить через межклеточные промежутки зависит от:

1) величины межклеточных промежутков;

2) величины молекул этих веществ.

Так, через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путём фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.

В капиллярах и венулах подкожной жировой клетчатки, скелетных мышц, внутренних органов промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении лекарств под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путём пассивной диффузии в липидной фазе) и гидрофильные полярные вещества (путём фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия венул).

При введении гидрофильных полярных веществ в кровь (внутривенное введение) вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между клетками эндотелия капилляров. Исключения составляют ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами.

Так, в капиллярах головного и спинного мозга промежутки между клетками эндотелия отсутствуют (клетки эндотелия плотно соприкасаются), и фильтрация лекарственных веществ невозможна. Этот слой эндотелиальных клеток составляет барьер для гидрофильных полярных веществ между кровью и тканями центральной нервной системы – гематоэнцефалический барьер. Поэтому большинство гидрофильных полярных веществ не проникает в центральную нервную систему. Исключение составляют вещества, для которых существуют системы активного транспорта (например, путём активного транспорта через гематоэнцефалический барьер проникает противопаркинсонический препарат леводопа).

В некоторых областях головного мозга гематоэнцефалический барьер мало выражен, и в этих участках возможно прохождение в центральную нервную систему гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолговатого мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер путём пассивной диффузии.

Большинство лекарственных веществ назначают внутрь. При этом вещество может частично всасываться в желудке, но в основном всасывание происходит в тонком кишечнике, так как всасывающая поверхность тонкого кишечника (включая поверхность ресничек эпителия) около 200 м².

В эпителии желудочно-кишечного тракта межклеточные промежутки малы. Поэтому гидрофильные полярные вещества в целом плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Так, гидрофильное полярное соединение – неостигмин (прозерин) – под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.

Гидрофильные полярные вещества, которые имеют большие размеры молекул (например, тубокурарин), практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Исключение составляют вещества, которые всасываются путём активного транспорта, облегчённой диффузии или пиноцитоза.

Липофильные неполярные вещества легко всасываются в желудочно-кишечном тракте путём пассивной диффузии.

Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания (абсорбции).

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения – введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путём пассивной диффузии, через клеточную мембрану. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо – гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро, и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика, и таким путём можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие наступает через 1–2 мин.

При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике (возможно частичное всасывание веществ в желудке).

Некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разрушаются в желудочно-кишечном тракте хлористоводородной кислотой желудочного сока, пищеварительными ферментами.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем – в общий кровоток.

В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация). Частично вещество может выделяться в кишечник с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пассаже) через печень (термин «элиминация» объединяет биотрансформацию и экскрецию).

Кроме того, лекарственные вещества могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из кишечника. Все это в сочетании с первым прохождением веществ через печень обозначают термином «пресистемная элиминация».

Количество неизменённого вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность». Значения биодоступности, которые приводят в руководствах, справочниках, обычно соответствуют биодоступности веществ при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола – 30 %. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0,01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизменённого пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества – 100 %). Через определённые интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и также строят кривую изменения концентрации вещества во времени (рис. 2).

Рис. 2. Биодоступность лекарственного вещества.

Биодоступность (F – Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми «концентрация – время» (AUC) при введении вещества внутрь и внутривенно.

Измеряют площади под кривыми – AUC (Area Under the Curve). Биодоступность – F (Fraction) – определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах:

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут:

1) время достижения пиковой концентрации;

2) максимальная концентрация в плазме крови;

3) величина фармакологического эффекта.

Поэтому вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм (около 50 мл). При этом 50 % вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень. Ректально лекарственные вещества применяют также с расчётом на местное действие.

Парентеральные пути введения – введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения – под кожу, в мышцы, вену.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества могут всасываться путём пассивной диффузии и фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии венул). Таким образом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные и гидрофильные полярные соединения.

Обычно под кожу вводят водные растворы лекарственных веществ. Иногда – масляные растворы или взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Под кожу нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества всасываются так же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц более выражена по сравнению с подкожной клетчаткой.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро – обычно в течение 1–2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных веществ перед внутривенным введением разводят в 10–20 мл изотонического (0,9 %) раствора натрия хлорида или изотонического (5 %) раствора глюкозы и вводят медленно, в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250–500 мл изотонического раствора вводят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии)!В то же время в вену иногда вводят небольшое количество гипертонических растворов (например, 10–20 мл 40 % раствора глюкозы), которое быстро разводится кровью.

При невозможности внутривенного введения (у детей или пожилых пациентов) лекарства иногда вводят в губчатое вещество грудины – внутригрудинно (интрастернально).

В экспериментах на животных один из самых употребительных путей введения – внутрибрюшиниый (через брюшную стенку в полость брюшины). Действие веществ развивается быстро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины. Иногда этот путь введения используют и в клинике (например, введение антибиотиков при операциях на органах брюшной полости).

Внутриартериально вводят лекарственные вещества, если хотят создать высокую концентрацию веществ в той области, которая кровоснабжается даннй артерией (так вводят иногда противоопухолевые средства).

Ингаляционное введение – введение лекарственных препаратов путём вдыхания (inhalatio – вдыхание). Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей (при ингаляционном наркозе), аэрозоли.

При ингаляционном введении лекарственные вещества действуют на эпителий дыхательных путей. Многие вещества легко всасываются через эпителий в кровь. Поэтому вещества применяют ингаляционно для:

1) воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей (например, отхаркивающие средства);

2) воздействия на гладкие мышцы бронхов (β₂-адреномиметики при бронхиальной астме);

3) резорбтивного (общего) действия (средства для ингаляционного наркоза).

Для воздействия на центральную нервную систему вещества, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, могут вводить под оболочки мозга – субарахноидально, субдурально.

При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ, которые легко проникают через неповреждённую кожу, используют трансдермальное введение. Применяют трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которые изготавливают обычно в виде пластырей и наклеивают на здоровые участки кожи. Лекарственное вещество равномерно выделяется из пластыря и всасывается через кожу в течение длительного времени. Например, при длительных морских поездках для предупреждения морской болезни рекомендуют ТТС со скополамином (длительность действия – 72 ч).

Некоторые лекарственные препараты применяют интраназально в виде капель или спрея для введения в полость носа в расчёте на местное или резорбтивное действие. Так, в расчёте на местное действие применяют растворы нафазолина при ринитах. В расчёте на резорбтивное действие интраназально применяют раствор десмопрессина (аналог антидиуретического гормона) при несахарном диабете.

Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества – неравномерно. Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гистогематические барьеры, то есть барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга (в этом слое клеток отсутствуют межклеточные промежутки). Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Липофильные неполярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путём пассивной диффузии.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фармакокинетической модели (рис. 3) используют такой показатель как объём распределения – V_d (Volume of distribution), который определяют по отношению:

где D (dose) – доза; С₀ (concentration) – начальная концентрация.

Рис. 3. Однокамерная фармакокинетическая модель.

Организм представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. В эту камеру вводят лекарственное вещество, которое мгновенно и равномерно распределяется. Объём распределения V_d (Volume of distribution) равен отношению дозы вещества (D – dose) к начальной его концентрации (С₀ – concentration).

Для многих лекарственных веществ определён объём распределения применительно к человеку – кажущийся объём распределения, который обозначают так же – V_d. Кажущийся объём распределения можно определить как гипотетический объём жидкостей организма, в котором после внутривенного введения (при условии мгновенного и равномерного распределения) концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови.

Другими словами, кажущийся объём распределения – это гипотетический объём жидкостей организма, в котором концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови:

где V_d определяют в литрах или л/кг.

Если для лекарственного вещества V_d = 3 л (объём плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (например, для гепарина V_d = 4 л).

V_d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.

V_d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости. По-видимому, это липофильное неполярное вещество.

V_d = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V_d = 23 л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен.

Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза – тиопентал-натрий – вызывает наркоз, который продолжается 15–20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90 % тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2–3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как, депонируясь в костной ткани, тетрациклины могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие.

Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свёртываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведёт к кровотечениям.

В то же время вытесненное вещество быстрее подвергается биотрансформации и экскреции, поэтому время его действия укорачивается.

Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформация, метаболизм). Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, биотрансформация может происходить в лёгких, почках, стенке кишечника, коже и других тканях.

Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации (первая фаза биотрансформации), а затем – конъюгации (вторая фаза биотрансформации).

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее исходных веществ. На этом основано создание так называемых пролекарств (prodrugs). Синтезирует неактивное (малоактивное) соединение, которое хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и при биотрансформации превращается в активный метаболит.

Например, пролекарство эналаприл хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активный метаболит эналанрила – эналаприлат – оказывает выраженное гипотензивное действие. Эналаприлат применяют также в виде самостоятельного лекарственного препарата, но эналаприлат плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутривенно (например, при гипертензивном кризе).

Пролекарство леводопа после назначения внутрь всасывается в кишечнике, проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга превращается в активный дофамин, который оказывает противопаркинсоническое действие (назначение дофамина в качестве противопаркинсонического средства неэффективно, так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Так, один из метаболитов парацетамола (обезболивающее средство) – Ν-ацетил-парабензохинонимин – при передозировке парацетамола может вызывать некроз печени (при терапевтических дозах быстро инактивируется путём конъюгации с глутатионом).

Конъюгаты обычно малоактивны и малотоксичны.

В результате биотрансформации липофильные неполярные вещества обычно превращаются в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма.

Различают специфическую и неспецифическую биотрансформацию. При специфической биотрансформации отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную специфичность.

Например, метанол (метиловый спирт) окисляется алкогольдегидрогеназой. При этом образуются высокотоксичные соединения – формальдегид и муравьиная кислота. Этанол (этиловый спирт) также окисляется алкогольдегидрогеназой. Аффинитет этанола к алкогольдегидрогеназе значительно выше, чем аффинитет метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и таким образом уменьшать токсичность метанола.

Суксаметоний (деполяризующий миорелаксант) и прокаин (местный анестетик) гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Прокаин может замедлять гидролиз суксаметония и пролонгировать его действие.

Большинство лекарственных веществ подвергается неспецифической биотрансформации под влиянием ферментов печени, локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени. При выделении этих фрагментов эндоплазматического ретикулума их назвали микросомами. Поэтому и ферменты, локализованные в этих участках, называют микросомальными ферментами (в основном оксидазы смешанных функций – изоферменты цитохрома Р450).

Микросомальные ферменты не обладают высокой субстратной специфичностью, но действуют в основном на липофильные неполярные вещества, которые легко проникают в гепатоциты. Микросомальные ферменты превращают липофильные неполярные вещества в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Микросомальные ферменты окисляют и некоторые эндогенные вещества (например, стероидные гормоны).

В том случае когда ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, насыщены, в единицу времени метаболизируется постоянное количество вещества (биотрансформация нулевого порядка). Если ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, не насыщены (биотрансформация большинства веществ), в единицу времени метаболизируется постоянная доля вещества (биотрансформация первого порядка).

Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих лекарственных веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин (табл. 2). Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение двух недель). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для назначения внутрь) действие последних может ослабляться.

Таблица 2. Лекарственные средства, влияющие на синтез микросомальных ферментов печени

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени, и поэтому могут усиливать и удлинять действие других препаратов. Например, хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации фенитоина и варфарина.

Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводятся из организма через почки в неизменённом виде или в виде продуктов биотрансформации.

В почечные канальца вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках.