Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

Средства, блокирующие холинергические синапсы


Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина

Ботулинический токсин вызывает протеолиз белков мембраны везикул (синаптобревины) и белков пресинаптической мембраны (синтаксины), поэтому препятствует соединению везикул с пресинаптической мембраной; нарушается выделение ацетилхолина из холинергического окончания.

Ботулинический токсин A (Botulinum A toxin; ботокс) применяют при блефароспазме, спастической кривошее, спастичности после инсульта. Препарат вводят в спазмированные мышцы, после чего наступает их длительное (в течение 4–6 месяцев) расслабление. Ботокс используют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят расслабление мышц и разглаживание морщин. В случае передозировки ботокс может вызывать угнетение дыхания.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам являются антагонистами, то есть обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию агонистов. Таким образом, в отсутствии агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов. Их действие проявляется в устранении действия веществ, которые стимулируют М-холинорецепторы.

В условиях целого организма М-холииоблокаторы устраняют действие ацетилхолина, который выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Другими словами, М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической иннервации, и их фармакологические эффекты противоположны эффектам возбуждения парасимпатической иннервации.

М-холиноблокаторы:

1) расширяют зрачки глаз;

2) вызывают паралич аккомодации;



3) учащают сокращения сердца;

4) облегчают атриовентрикулярную проводимость;

5) снижают тонус гладких мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря;

6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеварительных желез;

7) уменьшают секрецию потовых желез, получающих атипичную симпатическую холинергическую иннервацию.

К М-холиноблокаторам относятся атропин, препараты белладонны, скополамин, гиосцин, тропикамид, циклопентолат, ипратропий, тиотропий, платифиллин, пирензепин, толтеродин, оксибутинин, троспий, прифиний, метоциний, тригексифенидил.

Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами.

Атропин(Atropine) – алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, белене. Блокирует Μ1-, М2- и М3-холинорецепторы. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении – около 6 ч. При использовании атропина в виде глазных капель действие на глаз продолжается около семи дней.

Фармакологические эффекты атропина:

1) Расширение зрачков глаз (мидриаз). Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки (блок М3-холинорецепторов): круговая мышца радужки расслабляется, преобладает сокращение радиальной мышцы радужки – зрачок расширяется. Максимальный эффект развивается через 30–40 мин; длительность действия – 7–10 дней.

В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме!

2) Паралич аккомодации (циклоплегия). Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М3-холинорецепторов): цилиарная мышца расслабляется; натягивается циннова связка (ресничный поясок), хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна микропсия (видение предметов в уменьшенном размере). Максимальный эффект развивается через 60–100 мин; длительность действия – 6–10 дней.

3) Учащение сокращений сердца (тахикардия). Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на синоатриальный узел (блок М2-холинорецепторов); повышается автоматизм синоатриального узла – сокращения сердца учащаются.

В связи с тем что атропин стимулирует центры вагуса, вначале (особенно при парентеральном введении) атропин может вызывать брадикардию.

4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости. Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М2- холинорецепторов); облегчается проводимость атриовентрикулярного узла.

5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря (блок М3-холинорецепторов): происходит расслабление гладких мышц указанных органов.

6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на железы (блок М3-холинорецепторов): уменьшается секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка, поджелудочной железы.

7) Снижение секреции потовых желез. Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной (холинергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок М3-холинорецепторов); потоотделение уменьшается.

Кроме того, атропин блокирует М3-холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М3-холинорецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус кровеносных сосудов не меняется. В то же время атропин устраняет сосудорасширяющее действие веществ, которые стимулируют М3-холинорецепторы (рис. 23).

Рис. 23. Влияние атропина на тонус кровеносных сосудов.

 

Применение атропина:

1) Офтальмология. Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расширении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика.

Атропин можно использовать для исследования глазного дна (расширение зрачков) или определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика при параличе аккомодации). Но длительность действия атропина на глаз – около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например тропикамид (действует около 4 ч).

2) Кардиология. Атропин применяют при брадикардии и атриовентрикулярном блоке.

3) Пульмонология. Атропин применяют иногда при бронхиальной астме.

4) Гастроэнтерология. Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Атропин уменьшает секрецию НCl, так как блокирует:

- М3-холинорецепторы париетальных клеток (снижается продукция НCl);

- М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток (снижается продукция гистамина, стимулирующего париетальные клетки);

- М3-холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (снижается продукция гастрина, стимулирующего энтерохромаффиноподобные клетки);

- М2-холинорецепторы D-клеток желудка (устраняется тормозное влияние вагуса на D-клетки, увеличивается продукция D-клетками соматостатина, который снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток).

Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спазмы кишечника), менее – при печёночной колике, мало – при почечной колике.

Атропин применяют при гиперсаливации (при глистных инвазиях, отравлении солями тяжёлых металлов).

Способность атропина уменьшать секрецию трипсиногена поджелудочной железы используют при лечении острого панкреатита (при этом заболевании трипсиноген превращается в трипсин не в двенадцатиперстной кишке, а в ткани поджелудочной железы и разрушает её).

5) Анестезиология. Атропин используют в порядке премедикации перед хирургическими операциями для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхиальных желез.

6) Токсикология. Атропин применяют при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразиыми средствами.

Побочные эффекты атропина:

– сухость во рту и глотке;

– фотофобия (боязнь яркого света);

– нарушение ближнего видения;

– тахикардия;

– констипация;

– затруднённое мочеиспускание.

Атропин противопоказан при глаукоме, а также при нарушениях мочеиспускания, доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для отравления атропином характерны психическое и двигательное возбуждение, расширенные зрачки, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температуры, особенно у детей), нарушение мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря).

При более тяжёлом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжёлых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Особенно чувствительны к токсическому действию атропина дети до десяти лет (смертельные дозы для детей – 5–10 мг).

Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам. Поэтому М-холиномиметики мало эффективны при отравлениях атропином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. Применяют также аминостигмин. В остальном лечение симптоматическое.

При приёме атропина внутрь необходимо промывание желудка через зонд с введением активированного угля, 0,02 % раствора калия перманганата, 0,5 % раствора танина (можно использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения применяют бензодиазепины (диазепам и др.). При необходимости следует проводить искусственное дыхание. Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез.

Белладонны корни и листья (radices et foliorum Belladonnae; красавка) содержат атропин. Препараты белладонны – настойку и экстракты (сухой и густой), назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков (при холецистите, желчно-каменной болезни). Экстракты белладонны назначают также в ректальных суппозиториях.

Скополамин (Scopolamine) – алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По химическому строению и фармакологическим свойствам скополамин сходен с атропином. После применения скополамина в виде глазных капель максимальный мидриаз достигается через 20–30 мин, а максимальная циклоплегия – через 30–60 мин; длительность действия – 3–7 дней.

В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчётливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как успокаивающее и амнестическое средство.

В практической медицине используют угнетающее влияние скополамина на вестибулярный аппарат. Скополамин применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезнь). Скополамин входит в состав таблеток Аэрон, которые применяют перед морскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток – около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) со скополамином – пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом.

Кроме того, скополамин применяют в тех же случаях, что и атропин, – перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства.

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide; бускопан) назначают в таблетках или ректальных суппозиториях при спастических состояниях желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей (кишечная, печёночная колики), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при альгодисменорее.

Тропикамид(Tropicamide) применяют в офтальмологической практике в глазных каплях для исследования глазного дна и определения истинной рефракции глаз. Расширение зрачков наступает через 5–10 мин. Максимальный мидриаз и циклоплегия достигаются через 20–45 мин. Длительность действия – 2–4 ч; полное восстановление исходной величины зрачков достигается через 6 ч.

Циклопентолат (Cyclopentolate; цикломед) используют в офтальмологической практике для исследования глазного дна и определения рефракции глаз. Длительность действия препарата – около 24 ч.

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide; атровент) – бронхорасширяющее средство. Четвертичное аммониевое соединение (полярное соединение), поэтому при ингаляционном применении действует в основном на бронхи, относительно мало всасывается в кровь и не оказывает существенного системного действия. Блокирует М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Бронхорасширяющее действие связано с блокадой М3-холинорецепторов гладких мышц бронхов. В то же время блокада пресинаптических М2-холинорецепторов способствует высвобождению ацетилхолина и таким образом ослабляет бронхорасширяющее действие ипратропия.

Применяют ипратропий ингаляционно 4 раза в сутки в виде раствора для ингаляций или дозированного аэрозоля при бронхиальной астме и других бронхоспастических заболеваниях лёгких.

Из побочных эффектов отмечают тошноту, сухость во рту. Нежелательно применять препарат при закрытоугольной глаукоме, задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Тиотропия бромид (Tiotropium bromide; спирива) – бронхорасширяющее средство, сходное по свойствам с ипратропием (четвертичное аммониевое соединение). Применяют в виде порошка для ингаляции 1 раз в сутки. При ингаляционном применении биодоступность препарата около 20 %, поэтому системное действие мало выражено.

В отличие от ипратропия препарат длительно блокирует М1- и М3-холинорецепторы и относительно мало влияет на М2-холинорецепторы (быстро диссоциирует от М2-холинорецепторов). В связи с этим тиотропий не увеличивает высвобождение ацетилхолина в холинергических синапсах бронхов, поэтому более эффективен по сравнению с ипратропием. Применяют тиотропий в качестве бронхорасширяющего средства при ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь лёгких).

Платифиллин(Platyphylline) – алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблокирующей активности для платифиллина характерно миотропное спазмолитическое действие, то есть расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов. Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами.

В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносные сосуды и может несколько снижать артериальное давление.

Применяют платифиллин (вводят внутрь, ректально или под кожу) в основном при спазмах гладких мышц внутренних органов (кишечная, печёночная, почечная колики, спастические боли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при бронхиальной астме. В офтальмологической практике растворы платифиллина в виде глазных капель используют для расширения зрачков.

Пирензепин(Pirenzepine; гастроцепин) блокирует преимущественно М-холинорецепторы. В связи с блокадой Μ1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка пирензепин снижает их способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками.

В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачков, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Назначают пирензепин внутрь при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Толтеродин (Tolterodine; детрузитол) преимущественно блокирует М3-холинорецепторы мочевого пузыря и мочевыводящих путей. Назначают толтеродин внутрь при гиперактивности мочевого пузыря (частые позывы к мочеиспусканию, недержание мочи).

Оксибутинин(Oxybutinin) сходен по применению с толтеродином. Блокирует периферические М3-холинорецепторы, обладает миотропными спазмолитическими свойствами. Особенно эффективно расслабляет гладкие мышцы детрузора мочевого пузыря. Назначают внутрь при гиперактивности мочевого пузыря.

Троспия хлорид (Trospium chloride; спазмекс) – четвертичное аммониевое соединение. Блокирует периферические М-холинорецепторы, обладает ганглиоблокирующими и миотропными спазмолитическими свойствами. Расслабляет гладкие мышцы детрузора мочевого пузыря. Применяют внутрь при гиперактивности мочевого пузыря.

Прифиния бромид (Prifinium bromide) – М-холиноблокатор, спазмолитик миотропного действия; четвертичное аммониевое соединение. Применяют при болевом синдроме, связанном со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в качестве противорвотного средства. Вводят под кожу, внутримышечно, внутривенно, а также назначают внутрь.

Метоциния йодид (Metocinium iodide; метацин) – четвертичное аммониевое соединение. Применяют при бронхоспазме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гиперацидном гастрите, печёночной колике, а также в порядке премедикации перед хирургическими операциями. Назначают внутрь, под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl; циклодол) оказывает выраженное угнетающее влияние на Μ1-холинорецепторы ЦНС. Применяют внутрь при болезни Паркинсона.

Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме!

Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы блокируют NN – холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков.

Таким образом, ганглиоблокаторы блокируют на уровне ганглиев в равной степени симпатическую и парасимпатическую иннервацию, уменьшают выделение адреналина и норадреналина хромаффинными клетками надпочечников и препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров NN-холинорецепторов каротидных клубочков.

Ганглиоблокаторы, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (например, мекамиламин), блокируют NN-холинорецепторы ЦНС.

Ганглиоблокаторы действуют как антагонисты по отношению к ΝΜ-холинорецепторам вегетативных ганглиев. Их действие проявляется в устранении влияний симпатической и парасимпатической иннервации.

Чем больше влияние той или иной иннервации, тем больше проявится блокирующее действие ганглиоблокаторов.

Так, на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпатическая иннервация: зрачки обычно несколько сужены (сокращение круговой мышцы радужки). В этом случае в большей степени проявится блокирующее влияние ганглиоблокаторов на парасимпатическую иннервацию – ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков (мидриаз).

Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы, блокируя парасимпатические ганглии, вызывают расслабление ресничной мышцы и паралич аккомодации.

Частота сокращений сердца на 70 % определяется тормозным влиянием вагуса. Ганглиоблокаторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают тахикардию.

Сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпатической иннервации (парасимпатическая иннервация желудочков бедна). Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс сердца уменьшается. Несмотря на тахикардию, несколько уменьшается и минутный выброс сердца.

На атриовентрикулярную проводимость вагус оказывает тормозное влияние, а симпатическая иннервация – активирующее. В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния на атриовентрикулярную проводимость.

Большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и вызывают расширение артериальных и венозных сосудов – артериальное и венозное давление снижается. Артериальное давление снижается и из-за уменьшения сердечного выброса. Снижению артериального давления способствуют блокада ганглиоблокаторами NN-холинорецепторов хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшение продукции адреналина и норадреналина.

Из-за снижения тонуса венозных сосудов, устранения рефлекторных веноконстрикторных реакций ганглиоблокаторы вызывают ортостатическую гипотензию – снижение артериального давления при изменении горизонтального положения на вертикальное (ортоположение).

Гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказывает бронхоконстрикторное влияние. Вместе с тем в гладких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β2-адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (бронхорасширяющее действие). В норме эти влияния уравновешенны. Ганглиоблокаторы блокируют бронхоконстрикторные влияния парасимпатической иннервации и одновременно уменьшают выделение адреналина и, соответственно, его бронхорасширяющее действие. Поэтому ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния на тонус бронхов. Некоторое бронхорасширяющее действие возможно при бронхоспазме, связанном с повышением тонуса парасимпатической иннервации.

Сокращения гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника определяются стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиоблокаторы снижают перистальтику желудочно-кишечного тракта, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез.

Ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок атипичной симпатической холинергической иннервации).

В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.

Гексаметоний и азаметоний – бис-четвертичные аммониевые соединения (полярные соединения). Ниже показана структурная формула гексаметония (содержит шесть метиленовых групп между полярными атомами азота).

При назначении внутрь такие соединения плохо всасываются. Растворы солей этих ганглиоблокаторов вводят обычно под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Артериальное давление быстро и эффективно снижается. Действие препаратов продолжается 2–3 ч.

Гексаметония бензосульфонат (Hexamethonium benzosulfonate; бензогексоний) назначают внутримышечно, под кожу и внутрь. В основном препарат применяют для купирования гипертензивных кризов (внутримышечное введение). Кроме того, его назначают при спазмах периферических артерий (в частности, при облитерирующем эндартериите), иногда при язвенной болезни.

Азаметония бромид (Azamethonium bromide; пентамин) вводят внутримышечно или внутривенно при гипертензивном кризе; эклампсии (для снижения повышенного артериального давления); отёке мозга и лёгких, связанном с артериальной гипертензией; при спазмах периферических артерий; кишечной, почечной и печёночной коликах.

Триметафан(Trimetaphan; арфонад) – сульфониевое соединение; ганглиоблокатор ультракороткого действия действует 10–15 мин. Растворы препарата вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии (снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургических операций, например для уменьшения кровопотери, предупреждения отека мозга).

Мекамиламин(Mecamylamine; мекамин) – неполярное соединение (вторичный амин); в отличие от гексаметония, азаметония (четвертичные аммониевые соединения) и триметафана (сульфониевое соединение) мекамиламин легко проникает в ЦНС и блокирует центральные NN-холинорецепторы. В связи с этим мекамиламин уменьшает эйфоризирующее действие никотина и может быть использован для отвыкания от курения.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:

- мидриаз, паралич аккомодации;

- сухость во рту;

- заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);

- снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря;

- выраженная ортостатическая гипотензия (резкое падение артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение). В связи с возможностью ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют лежать в постели не менее 1,5–2 ч.






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2017 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.