Ковалентная модификация фосфорилазы

При действии некоторых гормонов на клетку происходит активация фермента через аденилатциклазный механизм, который является так называемым каскадным регулированием. Последовательность событий в данном механизме включает:

1. Молекула гормона (адреналин, глюкагон) взаимодействует со своим рецептором;

2. Активный гормон-рецепторный комплекс воздействует на мембранный G-‑белок;

3. G-белок активирует фермент аденилатциклазу;

4. Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) – вторичный посредник (мессенджер);

5. цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А;

6. Протеинкиназа А фосфорилирует различные внутриклеточные белки:

· одним из этих белков является синтаза гликогена, ее активность угнетается,

· другим белком – киназа фосфорилазы, которая при фосфорилировании активируется;

7. Киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу "b" гликогена, последняя в результате превращается в активную фосфорилазу "а";

8. Активная фосфорилаза "а" гликогена расщепляет α-1,4-гликозидные связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата.

Аденилатциклазный способ активации фосфорилазы гликогена

Кроме гормонов, влияющих на активность аденилатциклазы через G-белки, существуют иные способы регуляции этого механизма. Например, после воздействия инсулинаактивируется фермент фосфодиэстераза, которая гидролизует цАМФи, следовательно, снижаетактивность гликоген-фосфорилазы.

Кальций-зависимая активация

Некоторые гормоны влияют на углеводный обмен посредством кальций-фосфолипидного механизма. Активация ионами кальция заключается в активации киназы фосфорилазы не протеинкиназой, а ионами Ca²⁺ и кальмодулином. Этот путь работает при инициации кальций-фосфолипидного механизма. Такой способ оправдывает себя, например, при мышечной нагрузке, если гормональные влияния через аденилатциклазу недостаточны, но в цитоплазму под влиянием нервных импульсов поступают ионы Ca²⁺.

Суммарная схема способов активации фосфорилазы

Аллостерическая активация

Также существует активация фосфорилазы гликогена с помощью АМФ – аллостерическая активация благодаря присоединению АМФ к молекуле фосфорилазы "b". Способ работает в любой клетке – при увеличении расхода АТФ и накоплении продуктов его распада.

Что такое гликогеновые болезни?

Гликогеновые болезни – это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Могут быть нарушены обе стороны обмена: как синтез гликогена, так и его распад. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы

Ранее гликогенозы классифицировались по номерам, однако в связи с открытием новых вариантов этих болезней появилось много разночтений. В настоящее время гликогенозы делят по патогенетическому признаку на печеночные, мышечные и смешанные формы. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликогена не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это аутосомно-рецессивный дефект амило-α1,6-глюкозидазы, "деветвящего" фермента, гидролизующего α1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия.

Еще два печеночных гликогеноза – гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена), связанный с дефектом ветвящего фермента и гликогеноз VI типа (болезнь Херса), связанный с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена встречаются довольно редко.

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной ткани. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, к болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.