Тема: Изучение НТД по регламенту.

Промышленное изготовление JTC регламентирует НТД, утвержденная в устанновленном порядке:

НТД на Jill, JTPC и ИМН подразделяются на:

1. Технологические и технические регламенты

2. ГФ

3. ФС

4. ВФС

5. ГОСТ б.ОСТ

7. ТУ

8. Руководящий нормативный документ.

9. Производственные и технологические инструкции.

Технологический регламент - нормативный документ ,в котором изложены технологические методы ,технологические средства, нормы и нормативы изготовления JIC. Действие технологического регламента распрастраняется на производство конкретных Jill при условии наличия регламента в зависимости от стадии разработки продукции и степени освоения технологии производства или целей осуществления работ;регламенты:

-технологический временный регламент(ТВР)

-технологический промышленный регламент(ТПР)

По ТВР выполненяются лабораторные и опытно-промышленные работы, изготовление опытных партий ЛС для проведения доклинических и клинических испытаний. В соответствии с ТВР разрешается регистрация и проведение разовой и промышленнной серии ЛП для оптовой реализации при небольших объемах продукции.Срок действия ТВР 3 года.

По ТПР выполняется серийное производство химико- фармацевтической продукции.ТГ1Р является основным докуметом для регистрации ЛП. Срок действия - не более 5 лет.

Технический регламент должен соблюдаться обязательно.

ФС - нормативно - технический документ устанавливающий требования к лекарственным средствам, его упаковке, условиям к сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается на серию ЛП или ЛРС. Срок действия - не более 5 лет.

ВФС- утверждается на органиченный срок,устанавливает требования к ЛП И ЛРС и наличию характеристик государственного стандарта. Утверждается на первые промышленные серии ЛП.Срок не более Зх лет.

Стандарт- документ, в котором устанавливаются для однократного и многократного использования требования.

СТАНДАРТ ОТРАСЛИ ПРОДУКЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙПРОМЫШЛЕННОСТИ.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГЛАМЕНТЫПРОИЗВОДСТВА.

Содержание, порядок разработки, согласования и утвераедения.

Взамен ОСТ 42-505-96

Дата введения 2003-04-15

1.Область применения

Настоящий отраслевой стандарт устанавливает общие требования к порядку разработки, содержанию, согласованию и утверждению технологических регламентов производства лекарственных средств и их полупродуктов*, производимых специализированными предприятиями в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

2.Общие положения

2.1. Технологический регламент производства - нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающий получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям фармакопейной статьи предприятия (техническим условиям), а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства.

2.2. Регламент производства лекарственного средства используют в качестве основного технологического документа при:

- отработке технологии в процессе разработки и постановки новых лекарственных средств на производство;

- проведении технологических процессов в серийном производстве;

- разработке технологических инструкций;

- составлении ипроизводственных инструкций по технике безопасности, промышленной санитарии и противопожарным мероприятиям,

- разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу,

-установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов;

составлении исходных данных для проектирования промышленного производства.

2.3. Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:

1) лабораторные регламенты (ЛР);

2) опытно-промышленные регламенты (ОПР);

3) пусковые (временные) регламенты (ПУР);

4) промышленные регламенты (ПР);

Лабораторный регламент - технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства новых лекарственных средств. Лабораторный регламент используется при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.

Опытно -промышленный регламент - технологический документ, которым завершается отработка новойтехнологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке. ОПР используется для изготовления и испытания опытных образцов(партий) новых лекарственных средсгв в полупроизводственных условиях, отработки качественных показателей нового лекаретаенного средства, вводимых в нормативную документацию (ФСП, ТУ) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции. При выпуске небольших партий нового лекарственного средства (от нескольких сот граммов до 1 кг в год) и сохранении этого количества в течение длительного периода допускается работа на основе ОПР с пересмотром документа каждые 3 года.

Пусковой (временный)регламент - технологический документ, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства. Пусковой регламент составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этой продукции, а также на основе действующих производств, в технологию которых вносятся принципиальные изменения. Срок действия пускового регламента в производстве - до 3-х лет.

Примечание. В случае производства нового лекарственного средства на имеющейся на предприятии технологической схеме, разработка пускового регламента может быть осуществлена на основании лабораторного регламента.

Промышленный регламент -технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства. Промышленный регламент составляют на основе пускового регламента, после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства.

2.4. Серийный выпуск товарной продукции осуществляется на основе пускового (с ограниченным сроком действия) и промышленного регламентов. Продукция, нарабатываемая в процессе отработки опытно-промышленного и пускового регламентов, может быть реализована в установленном порядке при соответствии ее требованиям утвержденной нормативной документации на эту продукцию.

З.Содержание регламента

3.1. Промышленный регламент.

Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов:

- характеристика готовогопродукта;

- химическая схема производства,

- технологическая схема производства;

- аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

- характеристика сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов;

- изложение технологического процесса;

- материальный баланс;

- переработка и обезвреживание отходов производства;

- контроль производства;

- безопасная эксплуатация производства;

- охрана окружающей среды;

- перечень производственных инструкций;

-технико - экономические нормативы;

- информационные материалы.

^Характеристика готовой продукции производства.

Характеристика готовой продукции производства должна содержать:

- наименование продукции;

- категорию и номер действующего нормативного документа и регистрационный

номер;

- основное назначение продукции;

- краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции:

- нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения;

- срок годности.

Наименование продукции должно соответствовать указанному в нормативном документе.

Основное назначение продукции должно содержать:

- категорию продукции: субстанция, готовая лекарственная форма, полупродукт, государственный стандартный образец и т.п.;

- фармакологические свойства(кратко);

- показания к применению(кратко);

- основное назначение продукции, которая не является лекарственным средством (кратко).

Для готовых лекарственных форм следует привести состав: для однодозовой лекформы - на 1 таблетку, капсулу и т.п., для многодозовой лекформы - сиропы, капли, мази в тубах и т.п. - на одну упаковку.

5. Химическая схема производства.

Этот раздел составляют для производств, включающих химические превращения, и излагают его в виде схемы основных химических превращений структурными химическими формулами последовательно по ходу технологического процесса. Химические формулы веществ, которые не выделяются в процессе производства, приводят в квадратных скобках. Последовательность превращений рекомендуется изображать вертикальными и горизонтальными стрелками между формулами (в зависимости от расположения схемы). Над стрелкой (или слева от нее) указываются химические формулы вводимых в реакцию веществ, а под стрелкой (или справа от нее) указывают условным обозначением особо важные условия проведения химической реакции (обозначение катализатора в квадратных скобках, температуры, давления, pH среды и др.) и выход веществ в процентах от теоретического. Под структурной химической формулой указывают название продукта и его относительную молекулярную массу

6. Технологическая схема производства.

Технологическая схема производства должна наглядно (графически в виде блок- схемы) отображать последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их по стадиям и операциям технологического процесса, указанием основных материальных коммуникаций (поступление сырья, химикатов, получение промежуточных продуктов) и мест образования отходов, сточных вод, выбросов в атмосферу, систем очистки и утилизации. Технологическая операция изображается отдельно с указанием принадлежности к определенной стадии.

Каждая стадия и операция должна характеризоваться наименованием и обозначающим их индексом, состоящим из условного обозначения и порядкового номера. Нумерация стадий осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса, начиная с поступления и подготовки сырья и кончая отгрузкой готовой продукции.

В технологической схеме должны использоваться следующие обозначения стадий:

1) "ВР" - стадии вспомогательных работ;

2) "ТП" - стадии основного технологического процесса

3) "ПО” - стадии переработки отходов;

4) "ОБО” - стадии обезвреживания отходов;

5) "ОБВ" - стадии обезвреживания технологических и вентиляционных выбросов в атмосферу;

6) ^мУМО" - стадии упаковывания, маркирования и отгрузки готового продукта.

7. Информационные материалы.

Настоящий раздел должен содержать справочный материал, характеризующий обоснованность показателей регламента, и информационные данные, необходимые организациям, использующим регламент как основной технологический документ.

В настоящем разделе должны быть приведены:

1) сведения о разработчиках регламента с указанием времени разработки;

2) сведения о показателях качества зарубежных синонимов (Англия, США, Япония, Франция и др.), если эти данные имеются;

3) сведения об известных методах получения продукции с изложением химических схем и материалов, характеризующих технико-экономические показатели метода, а также обоснование целесообразности химической и технологической схем производства, принятых в регламенте;

4) физико-химические свойства применяемых и образующихся в производстве веществ, а также токсикологическую характеристику их;

5) сведения о патентной чистоте продукции и принятого метода (процесса) ее получения (патентный формуляр);

6) перечень литературы и отчетов научно-исследовательских, опытно­конструкторских и проектных работ, на которых делаются ссылки в тексте регламента, а для рукописей с указанием места их хранения.

8. Лабораторный регламент.

Лабораторный регламент должен содержать, как правило, те же разделы, что и промышленный регламент и устанавливать оптимальные методы изготовления продукции (оптимальную химическую схему), условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, правила техники безопасности. Взамен раздела "Технико-экономические нормативы" регламент может включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико­экономические показатели.

В лабораторном регламентедопускается использование веществ, не имеющих законодательно утвержденныхгигиенических нормативов, но изученных в объеме первичной токсикологическойоценки (токсикологический паспорт), позволяющей оценить степень его токсичностии опасности.

9.0пытно-промышленный регламент.

Опытно- промышленный регламент должен содержать все те же разделы, что и промышленный регламент. Содержание разделов формируется на базе лабораторного регламента и материалов научных исследований и экспериментальных работ. Допускается взамен раздела "Технико-экономические показатели" включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

Главной задачей на этом этапе является разработка оптимального технологического процесса производства продукции, отработка всех технико­экономических данных, необходимых для проектирования производства продукции на заданную мощность.

В отчетах о проведении эксперимента должно быть освещено определение оптимальных параметров процесса с использованием (при необходимости) математических методов планирования эксперимента и допустимые отклонения от параметров.

В конце каждого раздела должны быть предусмотрены рекомендации для создания проекта промышленного регламента производства.

На стадии опытно- промышленного регламента допускается использование веществ, для которых определены расчетные ОБУВ в воздухе рабочей зоны в том случае, если их величина превышает 1 мг/м³ (3-4 классы опасности), при условии проведения токсиколого-гигиенических исследований для разработки обоснования и законодательного утверждения гигиенических нормативов.

Ю.Пусковой регламент.

Пусковой регламент разрабатывается предприятием, на котором создается новое промышленное производство продукции, на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на это производство.

Пусковой регламент должен быть составлен в полном объеме требований, предъявляемых к промышленному регламенту.

По мере освоения производства в пусковой регламент должны вноситься изменения и дополнения. Освоение производства считается законченным, когда достигнуто стабильное выполнение требований нормативной документации на продукцию, а также достигнуты проектные данные как по мощности, так и по основным технико - экономическим показателям производства, после чего взамен пускового регламента оформляют промышленный регламент производства.

Стандарт GMP («Good Manufacturing Practice», Надлежащая производственная практика) — система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путём исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки.

В комплексе со стандартами GLP (Надлежащая лабораторная практика) и GCP (Надлежащая клиническая практика) призван стандартизовать некоторые аспекты качества медицинского обслуживания населения.

В России в феврале 1998 года вступил в силу совместный приказ Минздрава России и Минэкономики России о введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», который устанавливал, что с 1 июля 2000 года приемка в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.

Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) и в 2004 году постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года № 160-ст был утвержден ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который гармонизирован с правилами GMP (Good Manufacturing Practice for medicinal products) Европейского союза.

Правила GMP - ГОСТ P 52249 «Правила производства и контроль качества лекарственных средств» - являются аналогом европейских Правил GMP ЕС на русском языке. Правила GMP - документ, вобравший в себя сорокалетний опыт работы по GMP.

Принятый в 2009 году ГОСТ Р 52249 «Правила производства и контроль качества

лекарственных средств» содержит основные требования и 20 приложений.

Область применения

• Часть I. Основные требования

1. Организация работы по обеспечению качества

2. Персонал

3. Помещения и оборудование

4. Документация

5. Производство

6. Контроль качества

7 Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

8 Рекламации и отзыв продукции

9 Самоинспекции

• Часть II. Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов

1. Введение

1 Обеспечение качества

3. Персонал

4. Здания, помещения и инженерные системы

5. Технологическое оборудование

6. Документация и протоколы

7. Работа с материалами

8. Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль

9. Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

0. Хранение и реализация

1 Лабораторный контроль

2. Аттестация (испытания)

3. Контроль изменений

4. Отклонение и переработка материалов

5. Рекламации и отзывы

Работа по контракту (в т.ч. проведение анализов)

7. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

8. АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

9. АФС, предназначенные для проведения клинических исследований Термины и определения

ГОСТ Р 52249-2009 - системообразующий стандарт.