II. ОСНОВЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

И.В. Жильцов, В.М. Семенов, С.К. Зенькова

ОСНОВЫ

МЕДИЦИНСКОЙ СТАТИСТИКИ

ДИЗАЙН

БИОМЕДИЦИНСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Практическое руководство

(2-е издание, переработанное и дополненное)

Витебск, 2013

УДК 61:577.23:001.89

ББК 5в4

Ж72

Рецензенты:

И.И. Генералов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической микробиологии Витебского государственного медицинского университета.

М.Р. Конорев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии Витебского государственного медицинского университета.

Ж72 Жильцов, И.В. Основы медицинской статистики. Дизайн биомедицинских исследований: практическое руководство / И.В. Жильцов, В.М. Семенов, С.К. Зенькова. – Витебск: ВГМУ, 2013. – 154 с.

ISBN 978-985-466-677-8

Данное руководство подробно описывает различные виды дизайна биомедицинских исследований; где возможно, приведены пошаговые инструкции по планированию, организации и проведению исследований соответствующих типов. Руководство написано в полном соответствии с принципами доказательной медицины и предназначается для широкого круга лиц, занимающихся исследовательской работой, прежде всего – для молодых ученых: студентов ВУЗов медицинского и биологического профиля, аспирантов и соискателей. Во второе издание включена глава, посвященная основам медицинской статистики.

УДК 61:577.23:001.89

ББК 5в4

ISBN 978-985-466-677-8

© И.В. Жильцов, В.М. Семенов, С.К. Зенькова, 2013

© УО «Витебский государственный медицинский университет», 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

I. ВВЕДЕНИЕ.. 4

II. ОСНОВЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА.. 7

1. Программы, используемые для статистического анализа. 7

2. Понятие о базе данных. Принципы создания и заполнения базы данных. 7

3. Вариационный ряд, его построение. Полигон частот. Гистограмма частот. 10

4. Анализ распределения данных. Виды вероятностных распределений. Нормальное распределение и его свойства. 12

5. Представление и описание распределений количественных данных. 19

6. Представление и описание относительных данных (долей, частот и отношений) 29

7. Понятие о норме и патологии с точки зрения медицинской статистики. 31

8. Статистические гипотезы и проверка их значимости. 34

9. Анализ достоверности различий количественных и качественных данных. 36

10. Статистический анализ взаимосвязи и взаимозависимости признаков. 41

11. Вычисление порогов отсечения для методов диагностики, оценка их диагностической ценности, ROC-анализ. 55

12. Заключение. 62

III. ВИДЫ ДИЗАЙНА БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.. 63

1. Описание отдельных случаев. 65

2. Описание серии случаев. 65

3. «Срезовые» исследования. 66

4. Исследования вида «случай-контроль». 66

5. Когортные исследования. 69

6. Рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ) 86

Разработка протокола исследования. 88

Выбор конкретной разновидности дизайна РКИ.. 88

Подбор участников исследования. 93

Принципы и способы проведения рандомизации. 93

Определение размера формируемой выборки. 110

Выбор ожидаемых исходов (конечных точек) РКИ.. 121

Выбор методов статистической обработки и анализа результатов РКИ.. 122

Международные документы, регламентирующие проведение РКИ.. 126

7. Мета-анализ. 128

IV. ЛИТЕРАТУРА.. 144

V. ПРИЛОЖЕНИЯ.. 147

Приложение 1. 147

Приложение 2. 152

Часто говорят, что цифры управляют миром;

по крайней мере нет сомнения в том, что цифры показывают, как он управляется.

Иоганн Вольфганг Гёте

В жизни, как правило, преуспевает больше других тот, кто располагает лучшей информацией.

Бенджамин Дизраэли

Ни за что не поверю в статистику, к изменению которой я не приложил руку.

Уинстон Черчилль

I. ВВЕДЕНИЕ

К сожалению, вплоть до настоящего времени большая часть биомедицинских исследований, планируемых и выполняемых в Республике Беларусь и Российской Федерации, не соответствует стандартам доказательной медицины. Последствия этого серьезнее, чем кажется на первый взгляд – это не только невозможность для исследователей публиковаться в серьезных рецензируемых западных научных изданиях, но еще и то, что получаемым результатам нельзя верить, и выводы, сделанные на их основе, могут быть (и, скорее всего, являются) более или менее ошибочными (речь не идет о самоочевидных выводах). С учетом того, что результаты биомедицинских исследований нередко являются основанием для внедрения новых технологий обследования или схем лечения, а зачастую – и новых медикаментозных препаратов, становится понятной опасность неверной интерпретации этих результатов вследствие ошибок при планировании, выполнении и анализе результатов научной работы.

Вот только некоторые из обычно допускаемых ошибок: в изучаемую группу, как правило, включаются лица, произвольно отобранные исследователями. Контрольная группа нередко отсутствует; если она все же имеется, то формируется по тем же принципам, что и опытная. Опытную группу наиболее часто составляют больные с изучаемым заболеванием, госпитализированные в определенный стационар или его отделение за период исследования. Четко сформулированные правила включения в исследование отсутствуют; рандомизация не проводится; при формировании групп обычно имеет место ряд грубых систематических ошибок, что вносит существенные искажения в получаемые результаты, делая их малопригодными для экстраполяции на генеральную совокупность. При проведении исследований на базе стационара в выборку не включаются лица с изучаемым заболеванием, получающие терапию амбулаторно; при этом ряд важных показателей опытной группы (средний возраст, соотношение полов и т.п.) существенно отличается от таковых в генеральной совокупности. Если исследование базируется на каком-либо отделении стационара, то либо дети, либо взрослые в группу испытуемых вынужденно не попадают. Каждое отделение конкретного стационара может иметь устоявшийся возрастной, половой и социальный состав пациентов; встречаются и его сезонные колебания. Большинство пациентов, обслуживаемых ведомственными медицинскими учреждениями – работники соответствующих предприятий и организаций, чей возрастной и половой состав могут существенно отличаться от таковых у населения в целом, кроме того, у них могут развиваться специфические профессиональные заболевания.

Если исследуемых групп несколько, отсутствие рандомизации при их формировании приводит к несопоставимости групп по ряду основных характеристик (полу, возрасту и т.п.), что приводит к невозможности их корректного сравнения. Размер исследуемых групп обычно произволен и выбирается исходя из личных представлений исследователей о «достаточности», ввиду чего анализируемая выборка может оказаться репрезентативной только случайно. Если исследование является ретроспективным и базируется на архивных материалах, данные недостатки еще более усугубляются, поскольку к необъективности исследователей примешивается необъективность клиницистов, имеющая место при установлении диагноза, назначении терапии и определении сроков госпитализации.

Контрольная группа обычно формируется из доступных для исследования здоровых лиц (доноров крови, спортсменов, военнослужащих); при этом контрольная и опытная группы несравнимы по половому, возрастному составу, условиям жизни, спектру сопутствующих заболеваний и т.п., и, следовательно, не могут быть корректно сопоставлены друг другу.

Уровень доказательности подобных исследований может быть несколько повышен путем проведения стратификации, т.е. разделения сравниваемых исследуемых групп на несколько подгрупп в соответствии с половым составом, возрастом, социальным статусом и т.д. с последующим сравнением тех подгрупп, где данные показатели совпадают или близки по значениям. Стратификация всегда проводится post factum, после завершения исследования; при этом размер сравниваемых групп обычно существенно уменьшается, что приводит к снижению статистической значимости полученных результатов.

Частные и недостоверные результаты, полученные в подобного рода исследованиях, ничтоже сумняшеся распространяются исследователями на генеральную совокупность и нередко являются основанием для разработки методических рекомендаций, написания диссертаций, монографий, учебных пособий и инструкций на метод (а иногда и приказов по службе здравоохранения); вред, приносимый подобным подходом, трудно переоценить.

Примеры «плохих исследований» (ссылки на конкретные публикации отсутствуют из соображений научной этики):

Изучено 796 возбудителей различных гнойно-воспалительных осложнений хирургических вмешательств, выделенных от больных, находившихся на лечении только в одном отделении гнойной хирургии областного стационара за период с 1997 по 2004 гг., подбор больных в исследуемые группы – произвольный. Полученные данные экстраполированы на всю страну; разработаны протоколы эмпирической антибактериальной терапии, обязательные к исполнению всей службой здравоохранения.

В похожем исследовании анализировалась клиническая и этиологическая структура гнойных хирургических заболеваний на основе наблюдения за 59 больными хирургического профиля (51 мужчина, 8 женщин), госпитализированных в различные хирургические отделения городских больниц. На основе анализа профиля антибиотикоустойчивости выделенных 63 клинических изолятов различных бактерий сделаны выводы о формировании резистентности типичных возбудителей к ряду препаратов (в частности, к аминогликозидам и цефалоспоринам) в масштабах края, из чего, по мнению авторов, вытекает необходимость ряда ургентных мер по контролю антибиотикоустойчивости.

Проанализировано 112 штаммов S. flexneri (n=74) и S. sonnei (n=38), собранных со всей территории страны; выявлена устойчивость к ряду обычно применяемых антибактериальных препаратов, включая хинолоны (единичный штамм). Территория государства огромна, подборка штаммов – произвольная. Возбудители госпитальных инфекций анализировались вместе с возбудителями внегоспитальных. Производилось сравнение с результатами похожего исследования, выполненного в предыдущем десятилетии. Сделан вывод о неуклонном нарастании уровня антибиотикоустойчивости возбудителей ОКЗ в стране; поднят вопрос о необходимости смены национальных протоколов обследования и лечения диарей.

Проведено микологическое обследование 96 больных с клинически манифестными заболеваниями ЛОР-органов, обратившихся или направленных в профильное отделение областного стационара; отбор больных в группу – произвольный. В ряде случаев (n=72, т.е. 75% выборки) получен рост грибковых патогенов из носоглоточного отделяемого. Сделаны выводы: 1) случаи ЛОР-патологии, при которых из носоглоточной слизи выделялись грибковые агенты, вызваны указанными агентами; 2) установлена сравнительная частота грибковых патогенов, вызывающих (?) заболевания ЛОР-органов (преимущественно C. albicans, C. krusei и Aspergillus fumigatus), полученные частные сведения экстраполированы на всю страну.

Изучена эффективность применения препарата «Хилак-форте» для коррекции дисбиоза кишечника (исследователи считают дисбиоз кишечника реально существующим заболеванием). Препарат давали 76 произвольно подобранным больным, переносящим ОКЗ. Больные были по желанию исследователей разделены на опытную (40 больных) и контрольную (36 больных) группы; в опытной группе больные, помимо обычной терапии, получали «Хилак-форте», в контрольной – только обычную терапию. Рандомизация больных в группы не производилась (т.е. о степени сопоставимости опытной и контрольной групп ничего определенного сказать нельзя); сокрытие применяемых схем лечения также не выполнялось. Показано, что применение «Хилак-форте» статистически значимо снижает частоту развития дисбиоза кишечника – 22,5% в опытной группе против 52,8% в контрольной, р<0,05 (доверительные интервалы не вычислялись). Критерии диагностики дисбиоза в публикации отсутствуют.

Подобных примеров можно приводить десятки, читая любой сборник научных работ.

Очевидно, назрел момент для перевода отечественной науки на качественно новые рельсы – работу с учетом требований современных принципов доказательной медицины. Принимаясь за написание лежащей перед читателем книги, авторы изучили большой объем литературы, посвященной современным принципам организации научных исследований. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев это была англоязычная литература. Русскоязычные публикации на данную тему в основном представлены поверхностными и разрозненными статьями научно-популярного толка. Несколько особняком стоит книга О.Ю. Ребровой, в меру подробно и достаточно доходчиво описывающая методы статистического анализа данных с использованием семейства программ Statistica [6]; тем не менее, собственно организация биомедицинских исследований в данной книге изложена весьма поверхностно (вероятно, это не входило в задачи автора). Можно констатировать, что отечественный исследователь, и, особенно, молодой ученый, традиционно отличающийся слабым знанием английского языка, не имеет шансов ознакомиться с современными принципами организации научного процесса сколь бы то ни было системно и обречен на прозябанье на обочине научного прогресса.

Авторы вполне отдают себе отчет в том, что читатели данной книги будут искать в ней конкретные рекомендации по проведению научных исследований, поэтому руководство написано так, чтобы при необходимости послужить пошаговой инструкцией, или, по крайней мере, помочь найти нужных специалистов и задать им правильные вопросы.

Авторы надеются, что их труд не пропадет зря, и молодые исследователи – студенты, аспиранты и соискатели – найдут в этой книге полезные для себя сведения, которые помогут им правильно спланировать и осуществить научную работу, избежав общеизвестных ошибок. Надеемся, что приобретенный молодыми учеными опыт ляжет в основу новой отечественной науки, способной реализовывать научные проекты на уровне лучших мировых стандартов. Авторы не возражают против свободного распространения текста данной книги и одобряют внесение в него изменений и дополнений, если это послужит к вящей славе отечественной науки и медицины.

II. ОСНОВЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА