БИОСИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

СИНТЕЗ НУКЛЕОТИДОВ

Из СО₂, глн, асп синтезируется уридинмонофосфорная кислота. Она служит предшественником цитидиловых и тимидиловых пиримидиновых нуклеотидов.

Первая реакция - образование карбамоилфосфата при действии карбамоилфосфатсинтетазы II (глутаматзависимый фермент, содержится в цитозоле).

СО₂ + Глутамин + 2 АТФ + Н₂О ® Н₂N-СО-ОРО₃Н₂ + 2 АДФ + Н₃РО₄.

Затем карбамоилфосфат реагирует с аспартатом. В результате ряда реакций образуется уридиловая килота (уридинмонофосфат).

КФ + асп ® …®

® оротидиловая ® кислота

Оротацидурия - выделение с мочой больших количеств оротовой кислоты. Известна наследственная оротацидурия, при которой выделяется до 1,5 г оротовой кислоты в сутки, в 1000 раз больше, чем в норме. Болезнь связана с недостаточностью фермента УМФ-синтазы, катализирующего реакции образования и декарбоксилирования оротидиловой кислоты и образования уридинмонофосфата. Наследственная оротацидурия приводит к развитию необратимого резкого отставания умственного и физического развития; обычно больные погибают в первые годы жизни. Оротовая кислота не токсична; нарушения развития являются следствием «пиримидинового голода». Поэтому для лечения этой болезни применяют уридин.

Уридинмонофосфат далее может превращаться в другие пиримидиновые нуклеотиды путем реакций:

- восстановления – донор водорода - белок тиоредоксин, содержащий SH-группы;

- аминирования - источником аминогруппы служит глн;

-метилирования источникметильной группы - метилен Н₄-фолат.

При взаимодействии с АТФ синтезируются свободные пиримидиновые нуклеозидтрифосфаты.

УМФ + АТФ = УДФ + АДФ

УДФ + АТФ = УТФ + АДФ

Формирование пуринового кольца сразу идет на рибозо-5-фосфате. В результате последовательных реакций наращивания пуринового цикла на рибозо-5-фосфате образуется инозин-5'-фосфат (инозиновая кислота).

Донорами атомов углерода и азота пуринового кольца служат глицин, аспартат, глутамин, диоксид углерода и производные тетрагидрофолиевой кислоты.

Инозин-5'-фосфат окисляется в ксантозин-5'-фосфат. В результате аминирования первого синтезируется аденозин-5'-фосфат, а второго - гуанозин-5'-фосфат.

Инозин-5’-фосфат Ксантозин-5’-фосфат

+ Асп - фумарат + Глн - Глу

+ ГТФ -ГДФ, -Ф_н + АТФ -АМФ, -ФФ_н

Аденозин-5’-фосфат Гуанзоин-5’-фосфат

Пуриновые нуклеозидмонофосфаты, как и пиримидиновые, превращаются далее в нуклеозидтрифосфаты при взаимодействии с АТФ.

Синтез дезоксирибонуклеотидов

Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов путем восстановления остатка рибозы под действием фермента рибонуклеозидредуктазы.

Затем тиоредоксинредуктаза катализирует гидрирование окисленного тиоредоксина.

Дезоксирибонуклеозиддифосфаты при участии киназ превращаются в дезоксирибонуклеозидтрифосфаты.

дГДФ + АТФ ® дГТФ + АДФ

Биосинтез нуклеиновых кислот протекает только при наличии всех четырех видов дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (синтез ДНК) или рибонуклеозидтрифосфатов (синтез РНК).

БИОСИНТЕЗ ДНК (РЕПЛИКАЦИЯ)

Гомологическая репликация – бесконечное повторение процесса удвоения числа молекул путем прямого копирования их структуры.

А. Корнбергом в 1958 была предложена общая схема биосинтеза ДНК. Двойная спираль ДНК раскручивается, цепи расходятся. Одинарные цепи ДНК служат матрицей для синтеза новых цепей. Биосинтез идет при каталитическом воздействии ферментов ДНК-полимераз. В результате получаются две двухцепочечные молекулы ДНК, идентичные исходной молекуле. Последовательность нуклеотидов новых цепей определяется правилом комплементарности оснований и последовательностью нуклеотидов имеющейся цепи. Это обеспечивает биосинтез нуклеиновых кислот со строго заданной последовательностью нуклеотидных остатков в молекуле.

За выдающийся вклад в решение проблем биосинтеза ДНК и РНК
А. Корнберг и С. Очоа были удостоены Нобелевской премии в 1959 г.