Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ НА ТРОМБОЦИТАХ

В настоящее время созданы антагонисты тромбоцитарных рецепторов:

• АДФ - тиклопидин, клопидогрел, празугрел, кангрелор;

• ФАТ - кетотифен (также тормозит выделение гистамина и блокирует Н1-рецепторы), гинкго двулопастного листьев экстракт (танакан);

• гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa - абциксимаб, эптифибатид.

Тиклопидин- производное тиенопиридина, применяется в клинической практике с 1978 г. Является антагонистом рецепторов АДФ (пуриновых рецепторов Р2Y12) на мембране тромбоцитов и снижает вызываемую АДФ экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. В результате нарушается связывание фибриногена с рецепторами IIb/ IIIa. Значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии коллагена, тромбина, серотонина, эпинефрина и ФАТ в малых концентрациях. Увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы.

Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов.

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3-5 сут. Он сохраняется в течение 3 сут после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 сут. Вероятно, антиагрегантное влияние оказывают нестабильные метаболиты тиклопидина, образуемые в кишечнике. Они изменяют функции тромбоцитов только в крови воротной вены. Это воздействие необратимо и повторяется после каждого приема препарата, постепенно приводя к максимальному лечебному эффекту.



Биодоступность тиклопидина составляет 80-90%, связь с белками плазмы - 98%, период полуэлиминации - около 13 ч после приема в однократной дозе 250 мг. При курсовом лечении период полуэлиминации удлиняется до 4-5 сут. Тиклопидин образует под влиянием изофермента 3А4 четыре метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Две трети дозы тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть - с желчью.

Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Препарат применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50-60% больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3-4 мес лечения необходимо проводить анализ крови каждые 2 нед), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменить за 10-14 сут до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечения. При экстренной операции удлиненное время кровотечения, вызванное приемом тиклопидина, можно нормализовать в течение 2 ч с помощью внутривенной инъекции метилпреднизолона.

Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям в возрасте до 18 лет.

Клопидогрел- другое производное тиенопиридина, в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует рецепторы P2Y12 (образует дисульфидные связи с цистеином). Уменьшает АДФ-зависимую экспрессию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, что нарушает связывание с ними фибриногена. Тормозит выделение из тромбоцитов стимулятора агрегации с лейкоцитами Р-селектина и провоспалительного лиганда рецепторов CD40, уменьшает в крови содержание маркера воспаления - С-реактивного белка. При снижении экспрессии рецептора CD40 нарушаются кооперация Т- и В-лимфоцитов, продукция молекул адгезии, цитокинов, хемоаттрактантов и факторов роста в клетках атеросклеротической бляшки, отложение в ней липидов, пролиферация гладких мышц и фибробластов.

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 сут курсового лечения в дозе 50-100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7-10 сут).

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, так как он удаляется из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с белками плазмы - 94-98%. В печени клопидогрел при участии изоферментов 1А2, 2В6, 2С19, 3А4 и 3А5 преобразуется в активный метаболит 2-оксаклопидогрел. Основное значение имеет окисление при участии CYP2C19, полиморфизм его гена в наибольшей степени определяет индивидуальную реакцию на клопидогрел. Препарат нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов группы дигидропиридина, которые окисляются CYP3А4, а также с ингибиторами протонного насоса, снижающими активность CYP2C19 (исключение составляет пантопразол). Период полуэлиминации клопидогрела - 8 ч. Он выводится с мочой и желчью.

Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, сахарным диабетом, при наличии более одного ишемического события в анамнезе, поражении нескольких сосудистых бассейнов. Клопидогрел предупреждает тромбозы после чрескожных коронарных вмешательств, хотя его применение ограничено из-за риска кровотечений.

Резистентность к антиагрегантному действию клопидогрела регистрируют у 10-15% больных. Ее механизм обусловлен полиморфизмом генов, кодирующих синтез рецепторов Р2Y12, а также изменениями активности изофермента 2С19.

Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. У больных с хорошей ответной реакцией на прием клопидогрела ниже риск тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, но возрастает риск кровотечений. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.

Тиенопиридин празугрелтормозит агрегацию тромбоцитов быстрее клопидогрела. Быстрее клопидогрела преобразуется в активный метаболит (появляется в крови через 15 мин). Антиагрегантное действие празугрела мало зависит от полиморфизма генов и развивается у большинства больных. Продолжительность эффекта - 72 ч. Применяют при чрескожных коронарных вмешательствах. Риск кровотечений при приеме празугрела такой же, как при лечении клопидогрелом.

Аналог АТФ кангрелорблокирует рецепторы Р2Y12 тромбоцитов, не требует метаболической активации, отличается коротким периодом полуэлиминации (3-5 мин), оказывает быстрый антитромбоцитарный эффект в течение 60 мин. В крови кангрелор дефосфорилируется до неактивного нуклеозида. Кангрелор вливают в вену для экстренного торможения агрегации тромбоцитов при инфаркте миокарда и чрескожном коронарном вмешательстве, а также в случаях, когда необходим короткий эффект, например при аортокоронарном шунтировании.

Танакан- стандартизированный экстракт листьев реликтового растения гинкго двулопастного (Ginkgo biloba),содержит терпеновые вещества и флавоноиды - гинкголиды. Они расширяют сосуды, улучшают функции нейромедиаторных систем, являются активными антиагрегантами и антиоксидантами.

Танакан уменьшает агрегацию тромбоцитов, блокируя рецепторы ФАТ. Тормозит метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулирует в эндотелии артерий образование сосудорасширяющего фактора - NO. Как ингибитор фосфодиэстеразы вызывает накопление цГМФ. Улучшает эластичность эритроцитов. Устраняет спазм артериальных сосудов, при этом повышает тонус капилляров и вен, нормализует увеличенную проницаемость капилляров, ГЭБ и гематоофтальмического барьера.

Танакан расширяет сосуды головного мозга и предотвращает тромбообразование. Это уменьшает гипоксию и набухание нейронов, воспалительную реакцию нейроглии, активирует утилизацию глюкозы, потребление кислорода и синтез АТФ. Не вызывает синдрома обкрадывания. Оказывает нейропротективное действие, блокируя NMDA-рецепторы. Является антиоксидантом, антидепрессантом и ноотропным средством (повышает выделение норадреналина, дофамина и серотонина, количество и чувствительность м-холинорецепторов).

Танакан назначают внутрь при артериитах, болезни Рейно, ослаблении внимания и памяти у пожилых людей, головокружении, нарушениях слуха и зрения, связанных с расстройствами кровообращения (хронические формы недостаточности мозгового кровотока, восстановительный период после ишемического инсульта). Под влиянием лечения танаканом у больных улучшаются настроение, память, внимание, обработка информации и другие психические процессы.

У 1% больных танакан вызывает нежелательные реакции: головную боль, кожные высыпания, диспепсию. Его не назначают при индивидуальной непереносимости.

Абциксимаб- химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7Е3. Содержит последовательность аминокислот «аргинин-глицин-аспарагин», которая необратимо блокирует рецепторы IIb/IIIa на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену). Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и агрегации - витронектина, фибронектина, фактора Виллебранда и фибриногена. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч. Абциксимаб депонирован в связи с тромбоцитами.

Абциксимаб вводят непрерывно в вену при коронарной ангиопластике у мужчин с острым коронарным синдромом. Лечение наиболее эффективно при высоком уровне тропонинов и лиганда рецепторов CD40 в крови. У женщин уровень кардиальных тропонинов повышается в крови реже, поэтому лечебный эффект абциксимаба выражен слабее. Для безопасной терапии определяют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), гематокрит, уровень тропонинов, гемоглобина и тромбоцитов.

Побочные эффекты абциксимаба - кровотечения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, плевральный выпот, пневмония, периферические отеки, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, аллергические реакции (до анафилактического шока).

Эптифибатидпредставляет собой синтетический циклический пептид (6 аминокислот с остатком дезаминоцистеинила). Обратимо блокирует рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов при участии аминокислотной последовательности «аргинин-глицин-аспарагин». Агрегация восстанавливается на 50% через 4 ч после прекращения инфузии. Не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ. Связь с белками плазмы - 25%. Большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов, период полуэлиминации - 2,5 ч.

Эптифибатид вливают в вену в виде болюса, затем капельно в течение 12-72 ч при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также для профилактики тромботической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах, включая интракоронарное стентирование. Комбинируют с ацетилсалициловой кислотой и препаратами гепарина. При введении эптифибатида возможны кровотечения и тромбоцитопения.

Абциксимаб и эптифибатид противопоказаны при гиперчувствительности, кровотечении, нарушении мозгового кровообращения (в том числе в анамнезе), артериальной гипертензии, геморрагическом диатезе, васкулите, тромбоцитопении, обширной хирургической операции и травме в предшествующие 1,5 мес. Препараты не рекомендуются для применения в период беременности, грудного вскармливания, их не назначают детям. Антикоагулянты непрямого действия отменяют за 7 дней до предполагаемой инфузии абциксимаба и эптифибатида. Резистентность обусловлена полиморфизмом рецепторов IIb/IIIa. У части больных рецепторы IIb/IIIa находятся в цитоплазме тромбоцитов и недоступны для действия абциксимаба и эптифибатида, но активируются фибриногеном и тромбином.

БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНА α2

Ацетилсалициловая кислота- наиболее популярный антиагрегант. В дозе 75-150 мг/сут она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана α2. Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента. Кроме того, активность ЦОГ в эндотелии снижается обратимо, в течение 3-6 ч.

В итоге при действии ацетилсалициловой кислоты уменьшается количество мощного стимулятора агрегации - тромбоксана α2 и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации - простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана α2 восстанавливается через 7-10 сут, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга. Ацетилсалициловая кислота не влияет на адгезию тромбоцитов; как ингибитор ЦОГ-2 уменьшает в сосудах мононуклеарную инфильтрацию и синтез медиаторов воспаления.

Ацетилсалициловая кислота обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию зависимых от витамина K факторов свертывания II (протромбина), VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса, компонента плазменного тромбопластина) и X (фактора Стюарта-Прауэра), повышает фибринолитическую активность плазмы.

Ацетилсалициловая кислота подвергается значительному пресистемному гидролизу в кишечнике, печени и эритроцитах с образованием салициловой кислоты. В крови воротной вены агрегация тромбоцитов тормозится наиболее значительно, поскольку в этом отделе кровообращения ацетилсалициловая кислота создает высокую концентрацию. Салициловая кислота слабо ингибирует ЦОГ и не оказывает антиагрегантного действия. В крови ацетилсалициловая кислота связана с белками (90-95%). Период полуэлиминации ее составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч. Салициловая кислота и ее конъюгаты экскретируются почками, при почечной недостаточности салицилаты кумулируют.

Ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-125 мг/сут назначают для лечения и вторичной профилактики ИБС (инфаркта миокарда, стабильной и нестабильной стенокардии, безболевой ишемии миокарда, состояния после аортокоронарного шунтирования), ишемического инсульта, фибрилляции предсердий, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, венозных тромбозов и легочных эмболий, после протезирования клапанов сердца и реваскуляризации. Ацетилсалициловую кислоту одновременно с препаратами гепарина применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.

Первичная профилактика летальности от сердечно-сосудистых заболеваний с помощью ацетилсалициловой кислоты оказалась успешной у лиц в возрасте старше 50 лет в случае факторов риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта более 1,5% в год (атеросклероз, курение, повышенная эмоциональная возбудимость, сахарный диабет), но без артериальной гипертензии или при ее успешном лечении. При высоком АД прием ацетилсалициловой кислоты повышает риск развития геморрагического инсульта.

Для кардиологической практики выпускают препарат аспирин кардио (таблетки, содержащие 100 или 300 мг ацетилсалициловой кислоты).

Самые частые побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты - желудочно-кишечные расстройства, связанные с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта и нарушением синтеза протективных простагландинов.

Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения, особенно у пациентов с недиагностированной язвенной болезнью или при применении в комбинации с другими антитромботическими средствами. Желудочно-кишечные кровотечения у больных сердечно-сосудистой патологией составляют 10-40% всех кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и сопровождаются высокой летальностью. Даже небольшое кровотечение в 5 раз повышает летальность пациентов с инфарктом миокарда в первые 30 дней. Ацетилсалициловая кислота может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гиперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии.

Резистентность к антиагрегантному влиянию ацетилсалициловой кислоты встречается у 5-20% больных. Она обусловлена синтезом тромбоксана А2 в макрофагах при участии ЦОГ-2. Макрофаги инфильтрируют пораженную атеросклерозом сосудистую стенку и мало реагируют на ацетилсалициловую кислоту. Кроме того, причиной низкой антиагрегантной эффективности этого препарата является полиморфизм генов, кодирующих синтез ЦОГ-1 в тромбоцитах: изменяются как аминокислотная последовательность фермента, так и его количество.

Ацетилсалициловая кислота противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, геморрагическом инсульте, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.

АНТИАГРЕГАНТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И ЦИКЛИЧЕСКОГО АДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА В ТРОМБОЦИТАХ

Дипиридамол- производное пиримидина, антиагрегант, вазодилататор и индуктор интерферона. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Улучшает плацентарный кровоток и препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов - аденозина и цАМФ, стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию, удлиняет продолжительность циркуляции тромбоцитов.

Биодоступность дипиридамола составляет 37-66%, связь с белками плазмы - 91-99%. В печени дипиридамол преобразуется в неактивные глюкурониды, элиминируемые с желчью, 20% дозы участвует в энтеро-гепатической циркуляции. Период полуэлиминации препарата в первой фазе составляет 40 мин, во второй - около 10 ч.

Дипиридамол назначают для лечения и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения, лечения дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики артериальных и венозных тромбозов, тромбэмболических осложнений после протезирования клапанов сердца, а также плацентарной недостаточности при осложненной беременности. Применяют в малых дозах комбинированный препарат дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты агренокс. Этот препарат обладает дополнительными свойствами, отсутствующими у его компонентов: снижает экспрессию молекул клеточной адгезии и гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Побочные эффекты дипиридамола: тошнота, головная боль и боль в животе, тахикардия, синдром коронарного обкрадывания, артериальная гипотензия, тромбоцитопения, кровотечения, кожная сыпь.

Дипиридамол повышает фагоцитарную активность, пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, стимулирует синтез интерферона. При приеме внутрь по 50 мг 1 раз в неделю вдвое снижает заболеваемость гриппом и острыми респираторными заболеваниями в период эпидемии. При таком назначении хорошо переносится.

Дипиридамол как антиагрегант противопоказан при индивидуальной непереносимости, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе коронарных артерий, субаортальном стенозе, ХСН, аритмии, артериальной гипотензии, тяжелой артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, нарушениях функций печени и почек, геморрагическим диатезе, заболеваниях со склонностью к кровотечениям. В связи с отсутствием достаточного опыта дипиридамол с осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет. Прием в период грудного вскармливания возможен в случаях, если польза значительно превышает риск побочных эффектов.

Пентоксифиллин- оксигенильное производное диметилксантина, структурный аналог теобромина. Подобно другим ксантинам, ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует высвобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена, является антагонистом цитокинов - фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов-1 и -6.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина - улучшение эластичности эритроцитов. Как известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как их диаметр равен 7 мкм, диаметр капилляров - 5 мкм и менее.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает содержание факторов эластичности. Такими факторами являются дифосфоглицерат (снижает сродство компонента цитоскелета эритроцитов спектрина к сократительному белку актину) и АТФ (связывает гемоглобин).

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При лечении пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2-4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови регистрируется через 2-3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина - 1 ч.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических осложнениях. Препарат вводят внутриартериально, внутривенно, внутримышечно, принимают внутрь. Известны данные о применении пентоксифиллина как антагониста провоспалительных цитокинов в комплексном лечении тяжелой ХСН.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь: снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или инсомния, кожные аллергические реакции. При внутриартериальном и внутривенном вливании пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуют при аритмии.

 

 

Лекция 42. АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективныin vitro и in vivo, их применяют для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина K и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo. Их применяют с лечебно-профилактической целью.






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2021 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.