АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов - α₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I₁-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют а₂-адренорецепторы ядра солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд I₁-рецепторов - декарбоксилированный метаболит аргинина - агмантин .

Локализация и функции α₂-адренорецепторов и I₁-рецепторов представлены в табл. 38-3.

Таблица 38-3.Сравнительная характеристика α₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов

Окончание табл. 38-3

Селективными агонистами I₁-рецепторов являются моксонидини рилменидин(табл. 38-4). Они активируют I₁-рецепторы в 40-70 раз больше, чем а₂-адренорецепторы.

Таблица 38-4.Агонисты I₁-рецепторов

Агонисты I₁-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени - ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.

Препараты этой группы снижают систолическое и диастолическое давление без ортостатических симптомов, давление в легочной артерии, ЧСС, увеличивают ударный объем крови, предотвращают утренний подъем АД. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, повышают эластичность крупных артерий. Уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в ЛНП, количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах, повышают толерантность к глюкозе и секрецию лептина адипоцитами. Улучшают настроение и ослабляют реактивную и личностную тревогу.

Агонисты I₁-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей в возрасте старше 65 лет и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. Лечение больных артериальной гипертензией в течение 2 лет не сопровождается привыканием .

Агонисты I₁-рецепторов лучше переносятся, чем агонист α₂-адренорецепторов клонидин. Они вызывают побочные эффекты у 2-5% больных, лишь изредка на фоне лечения возникают симптомы активации а₂-адренорецепторов - астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.

Агонисты I₁-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (ЧСС <50 в минуту), атриовентрикулярной блокаде II-III степени, выраженной аритмии, ХСН, нестабильной стенокардии, печеночной и почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), указании в анамнезе на ангионевротический отек. Препараты этой группы не назначают беременным, детям в возрасте до 18 лет, амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. На время лечения прекращают грудное вскармливание.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕα₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Центральные α₂-адреномиметики клонидин, гуанфацин, метилдопа, активируя пресинаптические α₂-адренорецепторы, уменьшают выделение депонированных медиаторов - ацетилхолина, норадреналина, дофамина и глутаминовой кислоты. Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных α₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация I₁-рецепторов.

Клонидин- производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клонидин как агонист постсинаптических α-адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клонидина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.

Клонидин оказывает седативный, анальгетический, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические α₂-адренорецепторы, что тормозит выделение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клонидин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клонидин оказывает следующие эффекты:

• расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени в вертикальном положении);

• уменьшает ЧСС и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

• тормозит секрецию ренина и функции РАС (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

• расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

• предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

• нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клонидин обычно не вызывает ортостатических симптомов, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения ОЦК.

Гуанфацин- агонист центральных пресинаптических α₂-адренорецепторов с более селективным действием (в 3-10 раз), чем эффект клонидина. Гуанфацин уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клонидина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клонидину. Препарат снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэтерифицированных жирных кислот.

Клонидин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками плазмы - 20-40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая - выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клонидина составляет 6-24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина - 12-24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.

Клонидин назначают внутрь и под язык. Длительность эффекта при приеме внутрь составляет 6-12 ч, под язык - 3-4 ч. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия - 24 ч.

Клонидин сохранил значение как средство для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь). Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные α₂-адреномиметики могут ухудшать качество жизни пациентов, вызывать быстрое развитие толерантности и рефрактерности к лечению, переход артериальной гипертензии на кризовое течение.

Клонидин активирует α₂-адренорецепторы волокон типа А_δ и С, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга и является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Клонидин применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от опиоидных анальгетиков, клонидин не вызывает лекарственной зависимости. Эффект клонидина сохраняется у онкологических больных, резистентных к опиоидным анальгетикам.

В анестезиологии клонидин вливают внутривенно. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для спинномозговой и эпидуральной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клонидина с морфином, лидокаином, бупивакаином. При введении в эпидуральное пространство клонидина и морфина в малых дозах сенсорный и моторный блок удлиняется в 2-3 раза.

При быстром внутривенном вливании клонидин, активируя а₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5-15%.

Клонидин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клонидин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду.

Внезапное прекращение приема клонидина приводит к быстрому выделению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, головной, загрудинной и абдоминальной болью, повышенной потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи наступает через 18-36 ч после прекращения лечения у больных, принимавших клонидин внутрь в дозе больше 0,3 мг/сут.

Отмену клонидина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7-10 сут. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием препарата. Пациентам с энцефалопатией внутривенно вводят α-, β-адреноблокаторы или нитропруссид натрия. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как повышают АД.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клонидин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы - 4-5 мг для взрослых и 0,025-0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще бывают случайными. Они составляют 4-6% общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клонидином:

• заторможенность, резкая слабость, головная боль;

• гипотермия;

• гипорефлексия, гипотония скелетных мышц;

• сужение зрачков;

• сухость слизистых оболочек;

• угнетение дыхания;

• кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией;

• брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

• в тяжелых случаях коматозное состояние. Принципы неотложной терапии отравления клонидином:

• стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

• удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с активированным углем);

• назначение антагонистов (налоксона, атропина, блокатора D₂-рецепторов метоклопрамида, блокатора 5-НТ₃-рецепторов ондансетрона);

• инфузионная терапия (вливание реополиглюкина^♠, растворов кристаллоидов и глюкозы^♠);

• гемосорбция.

Клонидин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Гуанфацин не рекомендуют назначать детям в возрасте до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. Во время лечения центральными α₂-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Метилдопа(L-изомер), предложенная в 1960 г. для лечения артериальной гипертензии, является пролекарством. Она сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор - метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические α₂-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и ЧСС; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Метилдопа, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических колебаний. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительном лечении возникает толерантность из-за нарушения почечной экскреции ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50% дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови регистрируется через 2-3 ч. Метилдопа проникает через ГЭБ активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50-70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4-6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее чем через 6-8 ч после приема, стабилизируется на 2-5-е сутки и сохраняется в течение 24-48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением в головной мозг и образованием активного метаболита - метилнорадреналина.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60-70% пациентов. При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7-10 сут), паркинсонизма, брадикардии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения лечения. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты - лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед и 3 мес после начала лечения определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.