Диагностика аллергических реакций на антибиотики

Клиническая картина, аллергологический анамнез, кожные аллергологические и провокационные пробы составляют основу диагностики АР на антибиотики. Лабораторная диагностика имеет второстепенное значение в связи с недостаточной надежностью.

Кожные аллергологические пробы (КП). Применение КП основано на том, что сенсибилизация развивается не к нативной молекуле антибиотика, а к комплексам продуктов биотрансформации препарата с белками плазмы. Поэтому применение нативного антибиотика в качестве антигена чаще всего неинформативно, и требуется использование аллергенов, созданных на основе метаболитов АП.

На сегодняшний день детально изучены метаболиты пенициллина и на их основе созданы диагностические аллергены. Для других групп антибиотиков аллергены для постановки КП не разработаны, поэтому КП применяются практически только для диагностики IgE-зависимых АР на пенициллин.

В организме 95% пенициллина метаболизируется до пенициллоила, называемого главной детерминантой.

Большая часть антител, которые вырабатываются в ответ на введение пенициллина, направлена против пенициллоила. Главная детерминанта определяет развитие преимущественно ускоренных и поздних реакций, в частности, крапивницы. Минорные детерминанты, по-видимому, имеют особое значение, в развитии опасных для жизни анафилактических реакций, хотя такие реакции могут развиваться и при сенсибилизации только к пенициллоилу. Антитела к минорным детерминантам ответственны менее чем за 7% положительных КП, однако при проведении КП только с главной детерминантой, может быть пропущено 10-25% потенциально положительных реакций. Положительные результаты КП к смеси минорных детерминант указывает на высокий риск развития анафилактических реакций.

Таблица 7. Показания и противопоказания к проведению кожных проб с пенициллином

Таблица 8. Кожные пробы с b-лактамными антибиотиками

Провокационные пробы (ПП) проводятся в тех случаях, когда невозможна замена антибиотика, являющегося возможной причиной АР. Учитывая, что ПП потенциально опасны для жизни, при ее проведении следует соблюдать следующие условия:

· ПП противопоказаны, если пациент ранее перенес синдром Стивенса-Джонсона или ТЭН;

· пациента необходимо проинформировать о риске, связанным с и получить его согласие;

· процедура должна выполнятся специалистом, имеющим как опыт проведения ПП, так и опыт оказания помощи пациентам с анафилактическими реакциями;

· ПП должны проводиться в лечебных учреждениях, где возможно оказание помощи в условиях реанимационного отделения.

Как правило, ПП начинают с дозы равной 1% от разовой терапевтической. Затем, если нет проявлений АР, повторно назначают АП с интервалом 15 минут при парентеральном введении или 60 минут при приеме внутрь. При каждом повторном использовании препарата повышают дозу в 10 раз, достигая терапевтической. Если у пациента в течение последнего года имели место тяжелые анафилактические реакции, процедуру постановки ПП необходимо начинать с 0,1% разовой терапевтической дозы. Проведение ПП значительно безопаснее, чем использование полной дозы препарата, кроме того, ПП рассматриваются как метод выбора для диагностики псевдоаллергических реакций. В России, учитывая отсутствие отечественных и зарегистрированных зарубежных диагностических аллергенов для постановки КП, ПП являются единственным достаточно информативным способом диагностики лекарственной аллергии.

Подъязычный тест заключается в применении АП под язык в дозе 1/8 таблетки или 2-3 капли испытуемого препарата. Развитие общих или местных реакций наблюдают в течение 20 минут, а затем еще в течение 1-3 часов (А.Д.Адо, 1975). Однако, очевидны существенные ограничения метода: он применим только в тех случаях, когда при сенсибилизации образуются антитела к нативной молекуле испытуемого препарата. Такие ситуации крайне редки, например, сенсибилизация к нативной молекуле пенициллина развивается менее чем у 1% пациентов.Тест торможения естественной миграции лейкоцитов (ТТЕМЛ) in vivo сводится к подсчету в камере Горяева числа лейкоцитов в изотоническом растворе NaCl после полоскания им и испытуемым препаратом полости рта. Сначала проводят полоскание изотоническим раствором NaCl, затем раствором испытуемого АП, затем проводят еще два полоскания через 15 и 30 минут и подсчитывают количество лейкоцитов в последней порции. Тест считается положительным, если число лейкоцитов снизилось на 30% и более. Ограничения использования данного метода аналогичны как и для подъязычного теста, причины торможения миграции лейкоцитов при наличии аллергии немедленного типа остаются пока неясными (В.И.Пыцкий, 1991). Корреляция результатов ТТЕМЛ с клиникой требует дальнейшего изучения.

Лабораторные методы

1. методы, основанные на оценке дегрануляции тучных клеток или базофилов (тест Шелли, Овери, тест дегрануляции тучных клеток, реакция помутнения Уанье);

2. выявление специфических IgE (различные модификации радиоаллергосорбентного теста, иммуноферментного анализа, и др.);

3. методы, позволяющие оценить преимущественно клеточно-опосредованные реакции (реакция торможения миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов и др.);

4. оценка состояния различных звеньев иммунной системы, содержания медиаторов аллергического воспаления, метаболитов арахидоновой кислоты.

Однако, в настоящее время, считать методы диагностики in vitro, достаточно надежными для клинической практики нельзя
Ототоксическое действие антибиотиков

Первые наблюдения ототоксического эффекта касаются стрептомицина.

У большинства пациентов он проявлялся головокружением, нарушением равновесия и другими вестибулярными явлениями.

В конце 50-х начале 60-х годов появился дигидрострептомицин, который оказался мало вестибулотоксичным, но высокотоксичным в отношении волосковых клеток органа Корти. В конце 50-х годов начали применять канамицин и неомицин, которые оказались преимущественно кохлеотоксичными. С 60-х годов внедрены аминогликозиды ІІ поколения: гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин. Все они также оказались ототоксичными. Ототоксичность отмечалась при больших общих дозах и продолжительном (свыше 10 дней) лечении.

У здорового человека перорально принятый антибиотик-аминогликозид (АА) усваивается лишь на 3 %, но при наличии болезней желудочно-кишечного тракта усвояемость может значительно возрастать. Концентрация АА в тканях внутреннего уха достигает 33 % его концентрации в крови. Выведение АА из жидкостей внутреннего уха происходит значительно медленнее, чем из сыворотки крови и особенно замедляется при снижении почечного клиренса.

Сенсоневральные нарушение слуха вследствие применения АА встречаются у членов одной семьи. Это явление связывали с унаследованным дефектом митохондрий. Данные последних лет показывают, что основой генетически обусловленной тугоухости чаще всего является мутация во ІІ экзоне гена GIB2, а именно делеция гуанина в позиции 35 (35 del G), реже - другие мутации этого гена.

Если бы было возможным исследовать эти гены у каждого больного, которому собираются назначить потенциально ототоксичное лекарство, можно предусмотреть ототоксический эффект.

АА проникает в сыворотку крови, со временем - в перилимфу, причем его концентрация в перилимфе в десять раз меньше концентрации в сыворотке. Пенетрация лекарства с перилимфы к эндолимфе довольно медленная, но при одновременном введении петлевых диуретиков значительно ускоряется.

Возникает поражение рибосом, изменение синтеза белка, нарушение кислородного метаболизма внутреннего уха. Прежде всего, повреждаются наружные слуховые клетки первого витка, при дальнейшем действии повреждение распространяется на другие витки улитки. Дегенерация внутренних слуховых клеток происходит в противоположном направлении, от верхушки до основы улитки. Со временем, после разрушения рецепторных клеток органа Корти, происходит дистрофия нервных волокон и окончаний. Нарушения равновесия обусловлены влиянием на рецепторные клетки гребней полукружных каналов. Вестибулотоксичность сначала может не проявиться, так как нарушения равновесия компенсирует зрительный анализатор. Учитывая это, для выявления поражений органа равновесия необходимо использовать вестибулярные пробы с исключением зрения .

Установлено, что поражение лекарством органа слуха и равновесия чаще всего встречается у больных с нарушением выделительной функции почек. Ведь выведение ототоксических препаратов происходит практически только через почки.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушение функции кохлеарного аппарата может проявляться не в процессе лечения, а позже, иногда - через несколько недель после его окончания. Например, после восьмидневного курса лечения канамицином изменения могут проявиться в конце курса, или же по его окончанию.

Ототоксичное влияние гентамицина зависит от продолжительности лечения. После 6-дневного курса лечения ототоксических изменений в основном не наблюдается, хотя наличие этого препарата во внешних волосковых клетках обнаруживается уже после второй дозы.

Воспалительный процесс среднего уха может способствовать проникновению антибиотиков к внутреннему уху. Подобным является действие токсинов (продуктов воспаления или распада бактерий), они потенцируют ототоксичный эффект препарата .

Ототоксичными являются не только антибиотики.

1. Антибиотики: а) аминогликозиды,стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сисомицин б) полусинтетические аминогликозиды - дибекицин (орбицин, пенимицин) в) полипептидные антибиотики, в частности ванкомицин, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, мупироцин (Bactroban), капреомицин г) антибиотики из группы макролидов - эритромицин (в больших дозах), азитромицин д) тетрациклины

2. Цитостатики - цисплатинум, нитроген-мустард (хлорметин), циклосерин, нитрогранулоген, метатрексат

3. Мочегонные - этакриновая кислота, фуросемид, пиретамид.

4. Антималярийные препараты - хинин, хлорохин

5. Нестероидные противовоспалительные препараты: а) салицилаты б) производные пиразолона - бутадион (фенилбутазол) в) индометацин

6. Антиаритмические препараты - хинидина сульфат

7. Производные нитрофурана - фуразолидон

8. Оральные контрацептивы

9. Противотуберкулезные средства - производные ПАСК

Изменения равновесия, головокружение, дурнота являются клиническими проявлениями повреждения органа равновесия. Их выраженность может быть разной. Нарушения вестибулярной функции, вызванные антибиотиками, имеют склонность к обратному развитию лучше, чем повреждения слуха, которые почти всегда являются необратимыми (хотя последние экспериментальные исследования указывают на восстановление рецепторных клеток органа Корти после острой интоксикации антибиотиками). Процесс улучшения вестибулярной функции может длиться месяцами, а то и годами; его связывают с компенсаторными изменениями в центральной нервной системе. Нарушения равновесия у лиц молодого возраста компенсируются довольно быстро, а у лиц преклонного и старческого возраста медленно и не в полной мере .

Ототоксичное действие стрептомицина касается, прежде всего, органа равновесия, в меньшей мере - органа слуха. Прежде всего, повреждаются рецепторные клетки полукружных каналов, потом - мешочка и маточки. Ототоксичное действие стрептомицина иногда используется при болезни Меньера. Отрицательное влияние этого препарата на улитку значительно меньше, и клинически можно наблюдать в одном ухе полностью нормальный слух при ослаблении или даже полнейшем выпадении вестибулярной функции. Существуют разные мнения относительно курсовой дозы стрептомицина, при которой возникают побочные эффекты со стороны внутреннего уха (при условии нормальной функции почек): ее оценивают величинами от 20-30 г до 80-100 г. Доза 1 г в сутки у больных без нарушения почечной функции и при условии систематического контроля состояния внутреннего уха считается относительно безопасной даже при продолжительном применении. Нужно, тем не менее, отметить, что риск ототоксичного действия значительно высшее при одноразовом введении суточной дозы. По данным нашей клиники при делении суточной дозы на два введения (через 12 часов) риск значительно уменьшается. Исключительными можно считать случаи, при которых манифестируется чрезмерная индивидуальная чувствительность (проявления поражения при применении нескольких граммов стрептомицина. Дигидрострептомицин, прежде всего, поражает орган слуха, реже и в меньшей степени - орган равновесия. Нарушение слуха может возрастать на протяжении нескольких недель или месяцев после отмены препарата, иногда вплоть до полной глухоты. Канамицин приводит, прежде всего, к поражению улитки, изменения же органа равновесия бывают редко. Ототоксичное действие этого препарата связанно с величиной дозы и продолжительностью лечения. При дозе 1 г/сутки и продолжительности применения свыше 6 дней приблизительно в 30 % больных возникают изменения слуха. Описанные случаи полной двусторонней глухоты после применения канамицина касаются больных с почечной недостаточностью. Неомицин больше кохлеотоксичный и меньше вестибулотоксичный. Его ототоксичное действие оказалось настолько значительным, что препарат теперь применяют почти исключительно внутрь или поверхностно, что, тем не менее, не освобождает врача от наблюдения за функциями внутреннего уха. При местном применении допускается его концентрация не выше 5 % и продолжительность использования не больше 1 недели Гентамицин является наименее ототоксичным препаратом из группы аминогликозидов (побочные эффекты со стороны внутреннего уха возникают приблизительно в 2 % больных). Чаще поражается статокинетическая функция, реже наблюдаются изменения слуха. Побочные явления появляются большей частью на второй неделе лечения и постепенно возрастают, вызывая у 50 % пациентов продолжительные нарушения функции органа равновесия. Изменения слуха, большей частью незначительные, касаются высоких частот, но описаны также случаи полной глухоты. При местном применении гентамицина ототоксичный эффект возникает при его концентрации в мази 10 %; более безопасным является использование 0,1 % концентрации дважды в день..

Антибиотики из группы полимиксина (полимиксин В, колистин (полимиксин Е) имеют подобную к гентамицину ототоксичность, но приблизительно в 25 % больных они служат причиной побочных эффектов со стороны других органов и систем. Азитромицин при продолжительном (1-3 месяца) применении приводит к потере слуха, которая проходит через 2-4 недели после отмены антибиотика. Миноциклин (из группы тетрациклинов) вызывает вестибулярные нарушения у 30-90 % больных, головокружение - в 33 %, атаксию - в 43 %, тошноту - в 50 %,.

Лечение токсичного сенсоневрального поражения слуха

Лечение предусматривает, прежде всего, немедленное отмену ототоксического препарата.

Нужно немедленно начать внутривенное капельное введение изотонического раствора натрия хлорида, а лучше - детоксикационных растворов, и мышечное введение единственного антидота ОА - унитиола (по 5-10 мл 5 % раствора 3-4 раза в день).

Медикаментозное лечение]проводится, как при острой сенсоневральной тугоухости:

· Кортикостероиды (преднизолон в таблетках по 25 мг внутрь, постепенно снижая дозу) · Ноотропные средства (ноотропил или пирацетам 10-25 мл инфузионно) · Препараты, улучшающие мозговое кровообращение, реологию крови (кавинтон 10-30 мг инфузионно, трентал 100 мг внутривенно) · Витамины группы В (комплекс) и А · Препараты гингко билоба (билобил, танакан, мемоплант 20-40 мг трижды в день) · Гипербарическая оксигенация

Легионеллез

Легионеллез — типичная техногенная инфекция, болезнь больших городов. Легионеллез относится к числу недавно открытых инфекционных заболеваний. Первая вспышка легионеллеза была зарегистрирована летом 1976 года в г. Филадельфии (США). Там проходил съезд участников американского легиона, и у 221 человека из 4400 участников развилась тяжелая острая пневмония (34 человека умерли). Из ткани легких погибших американский микробиолог Д. Мак-Дейд выделил неизвестный ранее микроорганизм и назвал его Legionella pneumophila. Морфологически легионеллы представляют собой тонкие мелкие грамотрицательные палочки

Выяснилось, что легионеллы чрезвычайно широко распространены в природе и являются водными сапрофитами. Естественным источником их обитания служит вода пресных водоемов (в США были исследованы пробы воды из 67 рек и озер и во всех были обнаружены легионеллы). Легионеллы — очень устойчивые термофильные микроорганизмы. В речной воде они выживают до года при температуре от 0 до 70о и рН от 6 до 8,9. В дистиллированной воде выживают до полугода. Еще более благоприятные условия для существования легионеллы находят в искусственных водных системах. Эти микроорганизмы интенсивно заселяют металл, резину и пластмассу (особенно тефлон), образуя биопленки. Концентрация легионелл в воде, содержащей эти материалы, возрастает в тысячи раз. Легионеллез — сапроноз (т. е. возбудитель находится в природе, животные — не чувствительны, болеет только человек). Резервуар возбудителя — искусственные водные системы, контаминированные возбудителем, т. е. кондиционеры с водной системой охлаждения, увлажнители воздуха, душевые установки, водопроводное оборудование и др. Путь передачи инфекции — воздушно-капельный. Заражение происходит при вдыхании аэрозоля, образующегося при эксплуатации искусственных водных систем. Для возникновения заболевания необходима большая инфицирующая доза — 1010–1012 м икроорганизмов на мл. От человека человеку не передается Легионеллез встречается повсеместно в виде вспышек (характерна летняя сезонность) и спорадических случаев. Каждый год в разных странах отмечают крупные вспышки легионеллеза. Так, в 1999 году во время вспышки среди посетителей выставки цветов в Голландии заболели 188 человек (20 — умерли); в 2000 году в Армавире на заводе резиновых изделий заболели 258 человек; в 2001 году во время вспышки среди посетителей аквариума в Мельбурне (Австралия) заболели 100 человек (2 — умерли). Спорадические случаи отмечаются в основном среди персонала водоочистительных станций, гостиниц, бассейнов и т. п. Легионеллы могут обсеменять медицинское оборудование: аппараты для наркоза, для ИВЛ, медицинские растворы. Внутрибольничный легионеллез отмечается в основном у пациентов с ослабленной иммунной системой: в отделениях реанимации, трансплантологии, в онкологических, ожоговых и хирургических отделениях и т. п. Самая крупная вспышка внутрибольничного легионеллеза отмечалась в госпитале для инвалидов в Лос-Анджелесе, где за 1987–1988 гг. заболели более 100 чел. (30 — умерли). Возбудитель был выделен из головки для душа. Заболеваемость легионеллезом не очень высокая (6случаев на 100 тыс. населения), но высокая смертность (без лечения 15–20 %). В США ежегодно регистрируют до 25 тыс. случаев заболевания. По данным ВОЗ, 2–5 % острых пневмоний вызываются легионеллами. В Украине исследования по проблеме легионеллеза начаты в 1987 году в Одесском противочумном институте. В Одессе изучают иммуноструктуру здорового населения, и специфические антитела к легионеллам выявлены у 2 % населения.

Клиника Выделяют 2 формы легионеллеза: 1. Болезнь легионеров (атипичная пневмония): инкубация — от 2 до 7 дней, высокая температура, озноб, резкая адинамия, боли в грудной клетке, одышка, кашель с мокротой с примесью крови. Воспаление обычно нижнедолевое, часто 2-стороннее, сопровождается плевритом. Протекает в тяжелой форме, у 20–30 % больных возникает острая дыхательная недостаточность, в ряде случаев — отек легких, инфекционно-токсический шок, почечная недостаточность. Летальность (без лечения) при этой форме — 15–20 %. 2. Лихорадка Понтиак: ОРЗ-подобный синдром с катаральными явлениями в носоглотке, субфебрильной Т, головной болью. Протекает в нетяжелой форме. Инкубация — 1–2 дня. Без лечения заканчивается через 3–7 дней (у 5–10 % переходит в пневмонию). Впервые описана во время вспышки гриппоподобного заболевания среди служащих Департамента здоровья в г. Понтиаке (США).

Носительство и персистенция легионелл в организме человека не отмечаются.

Легионеллы плохо и медленно растут на питательных средах и их крайне сложно выделить из мокроты. Поэтому для установления диагноза используют экспресс-тесты определения антигена легионелл в моче (выявляется с первых суток заболевания) иммунохроматографическим методом или методом ИФА.

Лечение

Легионеллы являются внутриклеточными паразитами. Они поражают альвеолярные макрофаги легких и нейтрофилы. Для лечения используются антибиотики, которые проникают в клетки: макролиды и фторхинолоны. Пенициллины и цефалоспорины не эффективны. Во время первой вспышки легионеллеза в Филадельфии всех больных лечили амоксициллином, в связи с чем и отмечалась такая высокая смертность.

Макролиды. В качестве препарата выбора рекомендуется азитромицин (обладает пролонгированным действием и избирательно накапливается в ткани легких) в дозе 500 мг в сутки в течение 7–10 дней. Можно использовать кларитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 10 дней. Фторхинолоны для лечения легионеллеза используют в случае аллергии на макролиды. Показаны легочные фторхинолоны: моксифлоксацин и левофлоксацин. Препаратом выбора является моксифлоксацин, который в больших концентрациях накапливается в легких. Моксифлоксацин применяют в дозе 200-400 мг в сутки в течение 7–14 дней, левофлоксацин — в дозе 500 мг в сутки в течение 7–14 дней.

Легионеллы устойчивы к хлор- содержащим антисептикам. Чувствительны к спирту, альдегидам, концентрированным растворам перекиси водорода. Для контаминации используют современные антисептики — первомур, корзолекс и т. д.