ГЛАВА 10. АНТИГЕНЫ И ИММУННАЯ СИСТЕМА ЧЕЛОВЕКА

ЮЛ. Антигены

10.1.1. Общие представления

Онтогенез каждого макроорганизма про­ходит в непосредственном контакте с чуже­родными для него клетками, доклеточными формами жизни, а также отдельными моле­кулами биологического происхождения. Все эти объекты, будучи чужеродными, таят в себе огромную опасность: контакт с ними мо­жет нарушить гомеостаз, повлиять на течение биологических процессов и даже повлечь ги­бель макроорганизма. Поэтому чужеродные биологические объекты представляют собой эволюционно сформировавшийся ранний сигнал опасности для иммунной системы: они являются основным раздражителем и ко­нечной точкой приложения системы приоб­ретенного иммунитета. Совокупность таких объектов, как явления биологического мира, получила название антиген (от греч. anti — против и genos — создавать).

Антиген— это биополимер органичес­кой природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Теоретически антигеном может быть мо­лекула любого органического вещества, как вредного для макроорганизма, так и безвред­ного. В частности, антигенами являются ком­поненты и продукты жизнедеятельности бак­терий, грибов, простейших, вирусных частиц, организмов животных и растений.

Антигены имеют самое разнообразное про­исхождение. В сущности, они являются про­дуктом природного биологического синтеза любого чужеродного организма. В ряде случа­ев антигены могут образовываться в собствен­ном организме при структурных изменениях

уже синтезированных молекул при биодегра­дации, нарушении их нормального биосинтеза (эпигенетическая мутация) или генетической мутации клеток. Кроме того, антигены могут быть получены искусственно в результате на­учной или производственной деятельности человека, в том числе путем направленного химического синтеза. Однако в любом случае молекулу антигена будет отличать генетичес­кая чужеродность по отношению к макроор­ганизму, в который она попала.

Антигены могут проникать в макроорга­низм самыми различными путями: через кож­ные покровы или слизистые, непосредствен­но во внутреннюю среду организма, минуя покровы, — или образовываясь внутри него. Антигены распознаются иммунокомпетент-ными клетками и вызывают каскад разнооб­разных иммунных реакций, направленных на их инактивацию, разрушение и удаление.

По современным представлениям, учение об антигенах является ключевым для понима­ния основ молекулярно-генетических меха­низмов иммунной защиты макроорганизма, а также принципов иммунотерапии и имму­нопрофилактики.

10.1.2. Свойства антигенов

Антигены обладают рядом характерных свойств: антигенностью, специфичностью и иммуногенностью.

10.1.2.1. Антигенность

Под антигенностью понимают потенциаль­ную способность молекулы антигена акти­вировать компоненты иммунной системы и специфически взаимодействовать с фактора­ми иммунитета (антитела, клон эффекторных лимфоцитов). Иными словами, антиген дол­жен выступать специфическим раздражителем по отношению к иммунокомпетентным клет­кам. При этом взаимодействие компоненты иммунной системы происходит не со всей

молекулой одновременно, а только с ее не­большим участком, который получил название «антигенная детерминанта», или «эпитоп».

Различают линейные, или секвенциальные, антигенные детерминанты (например, пер­вичная аминокислотная последовательность пептидной цепи) и поверхностные, или кон-формационные (расположенные на повер­хности молекулы антигена и возникшие в результате вторичной или более высокой кон-формации). Кроме того, существуют конце­вые эпитопы (расположенные на концевых участках молекулы антигена) и центральные. Определяют также «глубинные», или скрытые, антигенные детерминанты, которые проявля­ются при разрушении биополимера.

Размер антигенной детерминанты невелик, но может варьировать. Он определяется осо­бенностями антиген-рецепторной части фак­тора иммунитета, с одной стороны, и видом эпитопа — с другой. Например, антигенсвя-зывающий участок молекулы иммуноглобу­лина (как сывороточного, так и рецептора В-лимфоцита) способен распознать линей­ную антигенную детерминанту, образованную всего лишь 5 аминокислотными остатками. Конформационная детерминанта по сравне­нию с линейной несколько больше — для ее образования требуется 6—12 аминокислотных остатков. Рецепторный аппарат Т-лимфоци-тов ориентирован на иные по строению и раз­меру антигенные детерминанты. В частнос­ти, Т-киллеру для определения чужеродности требуется нанопептид, включенный в состав МНС I класса; Т-хелперу при распознавании «свой-чужой» необходим олигопептид разме­ром 12—25 аминокислотных остатков в комп­лексе с МНС II класса.

Структура и состав эпитопа имеют кри­тическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой анти­генной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация при­водит к полной или частичной потере анти­генных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена.

Так как молекулы большинства антигенов имеют довольно большие размеры, в их струк­туре определяется множество антигенных де-

терминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов. Поэтому антигенность вещества зависит от наличия и числа антигенных детер­минант в структуре его молекулы.

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как имму-нокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

В норме иммунная система невосприим­чива к собственным биополимерам. Если на какой-либо биополимер в макроорганизме возникла реакция, то, соответственно, он приобрел черты чужеродности и перестал вос­приниматься иммунной системой как «свой». Подобное событие может возникнуть при некоторых патологических состояниях как результат нарушения регуляции иммунного ответа (см. «аутоантигены», «аутоантитела». «аутоиммунитет», «аутоиммунные болезни»).

Чужеродность находится в прямой зависи­мости от «эволюционного расстояния» между организмом-реципиентом и донором анти­генов. Чем дальше в филогенетическом раз­витии организмы отстоят друг от друга, тем большей чужеродностью и, следовательно, иммуногенностью обладают их антигены по отношению друг к другу. Это свойство ис­пользуют биологи и палеонтологи (при изуче­нии филогенеза, уточнении классификации и т.д.), судебно-медицинские эксперты и кри­миналисты (установление кровного родства, принадлежности улик, фальсификации пи­щевых продуктов и т. д.).

Чужеродность заметно проявляется даже между особями одного вида. Отмечено, что единичные замены аминокислот, составляю­щих основу внутривидового полиморфизма, эффективно распознаются антителами в се­рологических реакциях.

Вместе с тем антигенные детерминанты да­же генетически неродственных животных или

структурно различных биополимеров могут иметь определенное подобие. В этом случае их антигены оказываются способными специ­фически взаимодействовать с одними и теми же факторами иммунитета. Такие антигены получили название перекрестно реагирующих. Описанное явление характерно, например, для альбуминов, коллагенов, миоглобинов различ­ных видов животных. Обнаружено также сходс­тво антигенных детерминант стрептококка, сарколеммы миокарда и базальной мембраны почек, Treponema pallidum и липидной вытяжки из миокарда крупного рогатого скота, возбуди­теля чумы и эритроцитов человека О (I) группы крови. Явление, когда один микроб маскирует­ся антигенами другого микроба или макроорга­низма для «защиты» от факторов иммунитета, получило название антигенная мимикрия.

10.1.2.2. Иммуногенность

Иммуногенность — потенциальная способ­ность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

1. Молекулярные особенности антигена;

2. Клиренс антигена в организме;

3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоимму-ногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликопротеиды, липопротеиды, — способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, пост-

роенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминок-слот, составляющих молекулу белка. Пептиды, построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и вы-сокоиммуногенны. Полипептидная цепочка, построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп­ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуноген­ность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической то­лерантности (см. гл. 11, разд. 11.6).

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, в их спектре существует определенная иерархия. Она проявляется тем, что эпитопы различают­ся по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител будут преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминант-ности. По современным представлениям, им-мунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирую-щим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6—12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных анти-

генов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии — его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена ос-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны — цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуно-генность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографически-ми особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы — накожно, БЦЖ — внутрикожно, АКДС — под­кожно, против столбняка — внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию — иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

lgH = alfa+ betalgD,

где al и be — коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и им-мунореактивность макроорганизма; Н — сила иммунного ответа; D — количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, ин-

бредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. В ходе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультиген-ный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам — выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма — его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума в разные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом,

Иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на

! введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного

I препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 45 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов, — кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.

10.1.2.3. Специфичность

Специфичностью называют способность ан­тигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обуслов­лено особенностями формирования иммунно­го ответа — необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Однако при этом следует учитывать условность границ эпитопов, их структурное разнообразие и гетерогенность клонов анти-генреактивных лимфоцитовой специфичности. В результате этого организм на антигенное раз­дражение всегда отвечает поликлональными им­мунным ответом.Подсчитано, что на отдельные антигенные детерминанты одновременно ре­агирует до ста различных клонов эффектор-ных лимфоцитов. Это обусловливает широкий спектр варьирования аффинности специфичес­ких иммуноглобулинов, и такие иммуноглобу­лины называют поликлональными.

10.1.3. Классификация антигенов • Основываясь на отдельных характерных свойствах, все многообразие антигенов может быть подразделено на несколько классифика­ционных групп:

• по происхождению,

• по природе,

• по молекулярной структуре,

• по степени иммуногенности,

• по степени чужеродности,

• по направленности активации и обеспе­ченности иммунного реагирования.

По происхождению различают экзоген­ные (возникшие вне организма) и эндоген­ные (возникшие внутри организма) антигены. Среди эндогенных особого внимания заслу­живают ауто- и неоантигены.

Аутогенные антигены (аутоантигены), или антигены собственного организма, — это

структурно неизмененные молекулы, синтези­руемые в организме в физиологических усло­виях. В норме аутоантигены не вызывают ре­акцию иммунной системы вследствие сформи­ровавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерные антигены. При срыве толерантности или нарушении целост­ности биологических барьеров (наиболее час­тая причина — травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон ау-тореактивных лимфоцитов).

От аутоантигенов следует отличать неоан­тигены, которые возникают в организме в результате мутаций. После модификации мо­лекулы приобретают черты чужеродности.

По природе: биополимеры белковой (протеиды) и небелковой природы (полиса­хариды, липиды, липополисахариды, нуклеи­новые кислоты и пр.).

По молекулярной структуре: глобуляр­ные (молекула имеет шаровидную форму) и фибриллярные (форма нити).

По степени иммуногенности: полно­ценные и неполноценные. Полноценные ан­тигены обладают выраженной антигеннос-тью и иммуногенностью — иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют доста­точно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета.

Неполноценныеантигены, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), напротив, не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью. Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодейс­твовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). Чаще всего гапте-нами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса меньше 10 кДа).

При определенных условиях удается за­ставить иммунную систему макроорганизма

специфически реагировать на гаптен как на полноценный антиген и вырабатывать фак­торы иммунитета. Для этого необходимо ис­кусственно укрупнить молекулу гаптена — соединить ее прочной связью с достаточно большой белковой молекулой. Молекула бел­ка-носителя получила название шлеппер (от нем. schlepper — буксир). Синтезированный таким образом конъюгат будет обладать всеми свойствами полноценного антигена и вызы­вать при введении в организм выработку ан­тител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптенной части комплекса. При этом спе­цифичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуно-генность — белком-носителем.

Используя для иммунизации конъюгаты, получают антитела к гормонам, лекарствен­ным препаратам и другим низкоиммуно-генным соединениям. Созданные на осно­ве антител к низкомолекулярным веществам диагностикумы, диагностические наборы и иммуносорбенты позволили значительно рас­ширить возможности и повысить эффектив­ность лабораторной диагностики и фармако­терапии, а также синтеза и выделения особо чистых биоорганических соединений.

По степени чужеродности: ксено-, ал­ло- и изоантигены. Ксеногенные антигены (или гетерологичные) — общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Впервые феномен общности ряда антигенов у животных различных видов был отмечен Д. Форсманом (1911). Ученый иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Оказалось, что полученная в ходе эксперимента иммунная сыворотка бы­ла способна взаимодействовать не только с антигенами морской свинки, но также агглю­тинировать эритроциты барана. Позже было установлено, что морская свинка и баран име­ют ряд структурно сходных антигенных детер­минант, дающих перекрестное реагирование. В дальнейшем перечень подобных ксеногенных антигенов был расширен десятками и сотнями пар и даже триплетов, которые формировали между собой как теплокровные, так и холод­нокровные животные, растения и микробы. Все эти антигены получили обобщенное на-

звание антигены Форсмана. В настоящее время антигены Форсмана рассматривают в истори­ческом аспекте, а исследование гетероанти-генов широко применяется в судебно-меди­цинской экспертизе, палеонтологии и других областях медицины и естествознания.

Аллогенные антигены (или групповые) — об­щие для генетически неродственных орга­низмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВО и др.) и многие другие. Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несов­местимы — они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании груп­повых антигенов могут быть подразделены на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана—Уайта) и эпидемиологического прогнозирования.

Изогенные антигены (или индивидуаль­ные) — общие только для генетически иден­тичных организмов, например для однояйцо­вых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке. Примером таких антигенов в популяции лю­дей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий — типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления.

В пределах отдельного организма в опреде­ленных анатомо-морфологических образовани­ях (например, органах или тканях) обнаружива­ются специфичные для них антигены, которые в других органах и тканях больше не встреча­ются. Это, например, раковоэмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, трансферрин). Такие антигены получили обобщенное назва­ние органо- и тканеспецифтеских.

Отдельным критерием классификации является направленность активации и обеспеченность иммунного реагирова­ния в ответ на внедрение антигена. В зависи­мости от физико-химических свойств вещест­ва, условий его внедрения, характера реакции и реактивности макроорганизма различают иммуногены, толерогены и аллергены.

Иммуногены при попадании в организм спо­собны индуцировать продуктивную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антите­ла, антигенореактивные клоны лимфоци­тов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, имму­нотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний.

Толероген является полной противополож­ностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вы­зывает включение альтернативных механиз­мов, приводящих к формированию иммуноло­гической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена (см. разд. 11.6). Толерогену, как правило, присуща мономер­ность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов. Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и ал­лергии путем наведения искусственной неот­вечаемости на отдельные антигены.

Аллерген также воздействует на систему приобретенного иммунитета. Однако, в отли­чие от иммуногена, производимый им эффект формирует патологическую реакцию организ­ма в виде гиперчувствительности немедлен­ного или замедленного типа (см. разд. 11.4). По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике ал­лергены применяют для диагностики инфек­ционных и аллергических заболеваний.

Среди иммуногенов выделяют две груп­пы антигенов, различающихся по необходи­мости вовлечения Т-лимфоцитов в индук­цию иммунного ответа. Это — Т-зависимые и Т-независимые антигены. Иммунная реакция в ответ на введение Т-зависимого антиге­на реализуется при обязательном участии Т-лимфоцитов (Т-хелперов). К Т-зависи-мым относится большая часть известных ан­тигенов. В то же время для развития иммун­ного ответа на Т-независимые антигены не требуется привлечение Т-хелперов. Эти ан­тигены способны непосредственно стимули­ровать В-лимфоциты к антителопродукции, дифференцировке и пролиферации, а также вызывать иммунный ответ у бестимусных

животных. Т-независимые антигены имеют относительно простое строение. Это круп­ные молекулы с молекулярной массой более 10^³ кДа, они поливалентны и имеют моно­тонно повторяющиеся последовательности с многочисленными однотипными эпитопами. Т-независимые антигены обладают митоген-ным действием и способны индуцировать поликлональную реакцию. В качестве при­мера можно привести полимерную форму флагеллина (сократительный белок жгути­ков бактерий), Л ПС, туберкулин, сополиме­ры D-аминокислот и др.

От Т-независимых антигенов следует отличать суперантигены. Это условный термин, введенный для обозначения группы веществ, в основном, микробного происхождения, которые могут не­специфически вызывать поликлональную реак­цию. В организме в обход естественного процес-синга антигена цельная молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенп-резентирующей клетки и Т-хелпера и нарушать распознавание «свой-чужой». Установлено, что молекула суперантигена самостоятельно связы­вается с межклеточным комплексом «антиген гистосовместимости II класса — Т-клеточный рецептор» и формирует ложный сигнал распоз­навания чужеродной субстанции. В процесс не­специфической активации одновременно вовле­кается огромное количество Т-хелперов (до 20 % от общей массы и более), возникает гиперпро­дукция цитокинов, за которой следует поликло-нальная активация лимфоцитов, их массовая ги­бель вследствие апоптоза и развитие вторичного функционального иммунодефицита.

На сегодняшний день свойства суперанти­гена обнаружены у стафилококкового энте-ротоксина, белков вирусов Эпштейна—Барр, бешенства, ВИЧ и некоторых других микро­бных субстанций.

10.1.4. Антигены организма человека

Начало изучению аллоантигенных свойств тканей было положено К. Ландштайнером, который в 1900 г. открыл систему групповых антигенов эритроцитов (АВО). В организме человека выделяют множество разнообразных антигенов. Как биологические объекты, они нужны не только для полноценного развития и функционирования всего организма в целом,

но также несут важную информацию, столь необходимую для клинико-лабораторной диа­гностики при определении иммунологической совместимости органов и тканей в трансплан­тологии, а также в научных исследованиях.

С позиций клинической медицины наиболь­ший интерес и важность из числа группоспеци-фических (аллогенных) антигенов представляют антигены групп крови, среди индивидуально специфических (изогенны) — антигены гисто­совместимости, а в группе органо- и тканеспеци-фических — раковоэмбриональные антигены.

10.1.4.1. Антигены групп крови человека

Антигены групп крови человека легко опре­деляются на мембране эритроцитов, поэтому они получили название «эритроцитарные ан­тигены». На сегодняшний день известно более 250 различных эритроцитарных антигенов.

Наиболее важное клиническое значение имеют антигены системы АВ0 и Rh (ре­зус-фактор): их необходимо учитывать при проведении гемотрансфузионной терапии, пересадке органов и тканей, предупреж ie нии и лечении иммуноконфликтныхослож-нений беременности и т. д.

Антигены системы АВО располагаются на на­ружной мембране всех клеток крови и тканей человека, но наиболее выражены на эритроци­тах. Кроме того, у большинства людей (80 %) эти антигены обнаруживаются в плазме крови, лимфе, секретах слизистых и других биоло­гических жидкостях. Антигены системы АВО синтезируются ядросодержащими предшест­венниками эритроцитов и многими другими клетками организма. Они свободно секретиру-ются в межклеточное пространство и поэтому могут появиться на мембране клетки либо как продукт клеточного биосинтеза, либо в резуль­тате сорбции из межклеточных жидкостей.

Антигены системы АВО представляют собой высокогликозилированные пептиды: 85 % при­ходится на углеводную часть и 15 % — на поли­пептидную. Пептидный компонент состоит из 15 аминокислотных остатков. Он постоянен для всех групп крови АВО и иммунологически инер­тен. Иммуногенность молекулы антигена систе­мы АВО определяется его углеводной частью.

В системе антигенов АВО выделяют три вари­анта антигенов, различающихся по строению углеводной части: Н, А и В. Базовой молекулой является антиген Н, специфичность которого определяют три углеводных остатка. Антиген А имеет в структуре дополнительный, четвертый углеводный остаток— N-ацетил-D-галактозу, а антиген В — D-галактозу Антигены системы АВО имеют независимое аллельное наследо­вание, что определяет наличие в популяции 4 групп крови: 0(1), А (II), В (III) и AB(IV). Кроме того, антигены А и В имеют несколько аллотипов (например, А1, A2, А3... или В1, В₂, В₃...), которые встречаются в популяции людей с различной частотой.

Определяют групповую принадлежность пациента по системе антигенов АВО в реак­ции агглютинации — эритроциты пациента тестируются специфическими групповыми антисыворотками. Однако, учитывая высо­кий популяционный полиморфизм данной антигенной системы, перед гемотрансфузией в обязательном порядке проводят биологи­ческую пробу на совместимость реципиента и препарата донорской крови. Ошибка в опре­делении групповой принадлежности и пере­ливание пациенту несовместимой по группе крови, как правило, приводит к развитию острого состояния — внутрисосудистого ге­молиза вплоть до гемолитического шока и гибели пациента.

Второй важнейшей системой эритроцитарньгх антигенов является система резус (Rh) — так на­зываемые резус-антигены или резус-факторы. Эти антигены синтезируются предшественниками эритроцитов и обнаруживаются главным образом на эритроцитах, так как они нерастворимы в био­логических жидкостях. По химической структуре резус-антиген представляет собой термолабиль­ный липопротеид. Выделяют 6 разновидностей этого антигена. Генетическая информация о его строении находится в многочисленных аллелях трех сцепленных между собой локусов (D/d, С/с, Е/е). В зависимости от наличия или отсутствия резус-антигена, в популяции людей различают две группы: резус-положительные и резус-отри­цательные индивидуумы.

Совпадение по резус-антигену важно не только при переливании крови, но также для течения и исхода беременности.

При беременности «резус-отрицательной» матери «резус-положительным» плодом мо­жет развиться «резус-конфликт». Это пато­логическое состояние связано с выработкой антирезусных антител, способных вызвать иммунологический конфликт: невынаши­вание беременности или желтуху новорож­денного (внутрисосудистый иммунный ли-зис эритроцитов).

Эпитопная плотность антигена на мембране эритроцитов невысока. Кроме того, его моле­кула недостаточно удобна для взаимодействия с антителами. Поэтому «резус-антигены» оп­ределяют на мембране эритроцитов в реакции непрямой агглютинации (реакция Кумбса).

10.1.4.2. Антигены гистосовместимости

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) им-мунного реагирования и другие эффекты.

Большая заслуга в изучении МНС, как яв­ления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим ос­новоположниками иммуногенетики.