Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Антидепрессанты являются производными дибензазепина или дибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик (-CH₂-CH₂-). К атому азота дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы - имипрамин - стал родоначальником всего класса антидепрессивных средств.

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строению к антипсихотическим средствам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая аминоалкильная цепь присоединена двойной связью к атому углерода. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Ингибиторы обратного захвата моноаминов, оказывая тимоаналептическое действие, создают у больных депрессией хорошее, ровное настроение, возвращают оптимизм, восстанавливают жизненные цели, уменьшают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимоаналептическое действие начинается через 10-15 дней курсового приема антидепрессантов, выраженный эффект наступает спустя 4-6 нед.

Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы активируют соответствующие рецепторы. Мапротилин преимущественно тормозит обратный захват норадреналина, кломипрамин в 5 раз сильнее влияет на обратный захват серотонина, чем норадреналина.

Многие антидепрессанты (кроме венлафаксина, дулоксетина, милнаципрана) обладают мультитаргетным (мультирецепторным) действием. Они наряду с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина блокируют м-холинорецепторы, α-адренорецепторы, 5-НТ₂-, 5-НТ₃- и Н₁-рецепторы.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная перестройка функций синапсов коры больших полушарий и лимбической системы. Повышается активность МАО, что препятствует избыточному накоплению медиаторов. Возрастает чувствительность постсинаптических α₁-адренорецепторов и 5-НТ_1А-рецепторов, происходит десенситизация и уменьшается плотность α₂-и β-адренорецепторов, рецепторов дофамина, снижается количество ГАМК_В-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов - психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление мотивационной сферы, инициативности, повышение умственной и физической работоспособности. Психостимулирующий эффект проявляется спустя 5-7 сут после начала терапии. Он обусловлен блокадой обратного захвата норадреналина.

Противотревожный и седативный эффекты проявляются уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады м-холино-рецепторов, α-адренорецепторов и Н₁-рецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты оказывают также анальгетическое, гипотермическое и противорвотное действие. В развитии аналгезии участвуют серотонин- и адренергическая антиноцицептивные системы. Некоторые антидепрессанты активируют опиоидные рецепторы. Кроме того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты назначают курсами (по 6 нед) при хронических болевых синдромах, сопровождаемых депрессией (мигрени, хронической головной боли, диабетической полинейропатии, кардиалгии, боли в спине, злокачественных опухолях).

Имипраминоказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме оказывает противотревожное и седативное действие. Имипрамин наиболее эффективен при депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью инсомнии. Умеренно блокирует периферические м-холинорецепторы.

Пипофезинблизок по психотропной активности к имипрамину, но не блокирует периферические м-холинорецепторы. Применяется для лечения депрессии независимо от сопутствующих синдромов (астении, тревоги).

Амитриптилинпредставляет собой тимоаналептик с седативными и анальгетическими свойствами, подавляет депрессивный бред, уменьшает количество ночных пробуждений, удлиняет стадию IV медленного сна, сокращает продолжительность быстрого сна. Блокирует м-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах, а также α-адренорецепторы, 5-НТ₂- и Н₁-рецепторы. Амитриптилин назначают больным с тяжелым тревожно-депрессивным синдромом и при депрессиях, требующих госпитализации в психиатрический стационар.

Трициклические антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22-77%, амитриптилина - 30-60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2-8 ч. Блокада м-холинорецепторов, нарушая эвакуаторную функцию желудка, замедляет поступление антидепрессантов в кровь. При анорексии антидепрессанты вводят внутримышечно. Они в значительной степени (85-95%) связываются с белками плазмы, концентрация свободного вещества может отличаться у отдельных больных в 10-30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимоаналептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметилированию при участии изофермента 2D6 с последующим дополнительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина и амитриптилина обладают тимоаналептическим действием, элиминируются медленнее исходных лекарственных средств. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7-10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у лиц старше 60 лет.

При применении трициклических антидепрессантов возникает ряд побочных эффектов.

• Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезии.

• Кардиотоксичность: ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия, в том числе типа «пируэта». Кардиотоксичность связана с блокадой входящего тока Na+ в миоциты волокон Пуркинье, нарушением биоэнергетики сердечной мышцы, потенцированием действия норадреналина на β-адренорецепторы.

• Ортостатическая гипотензия из-за блокады периферических α₁-адренорецепторов.

• Периферическое м-холиноблокирующее действие: мидриаз, повышение внутриглазного давления, ослабление зрительной аккомодации, сухость во рту, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря, парадоксальное увеличение потоотделения.

Трициклические антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н₁-рецепторов гипоталамуса, что ведет к повышению аппетита. У мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли яичек, гинекомастии и галактореи.

Побочные эффекты возникают у 5% молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а подбор антидепрессантов затруднен из-за сопутствующих заболеваний: глаукомы, запора, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Больные соматизированной депрессией переносят антидепрессанты хуже, чем пациенты с биполярно-аффективным расстройством. Дозы антидепрессантов у таких больных приходится уменьшать в 2-3 раза.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000 мг, летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей летальная доза имипрамина - 250 мг. Отравление трициклическими антидепрессантами протекает в две стадии: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Возникают угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады м-холинорецепторов (мидриаз, тахикардия, аритмия, угнетение перистальтики кишечника, задержка мочи). Кома продолжается 1-3 дня, затем может наступить повторный делирий.

В качестве неотложных мер применяют гемосорбцию, промывание желудка с активированным углем. Вводят внутривенно натрия гидрокарбонат, чтобы усилить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина или галантамина. При аритмии назначают β-адреноблокаторы и другие антиаритмические средства. Судороги, миоклонию и дистонию купируют диазепамом и натрия оксибутиратом.

Трициклические антидепрессанты противопоказаны при эпилепсии, аритмии, атриовентрикулярной блокаде, миокардите, ХСН в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, при беременности и грудном вскармливании. Средства этой группы (за исключением пипофезина) не назначают при глаукоме, тяжелых запорах, паралитической непроходимости кишечника, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости реакций.

Тетрациклический антидепрессант мапротилинпреимущественно нарушает обратный захват норадреналина, обладает тимоаналептическим, противотревожным, седативным действием, является слабым антагонистом м-холинорецепторов, α-адренорецепторов и Н₁-рецепторов. Мапротилин показан при тревожно-депрессивных расстройствах. К его специфическим побочным эффектам относятся клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Дулоксетинсбалансированно блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, венлафаксинв малых дозах тормозит обратный захват только серотонина, по мере увеличения дозы оказывает влияние на захват норадреналина и затем - дофамина. Оба антидепрессанта прямо не влияют на циторецепторы, оказывают более быстрое тимоаналептическое действие, чем трициклические антидепрессанты (через неделю терапии). Для дулоксетина и венлафаксина характерны также выраженные противотревожный и анальгетический эффекты. Их применяют при тревожной депрессии, тревожно-фобических расстройствах, соматизированной депрессии с болевым синдромом, хронической головной боли. В редких случаях дулоксетин вызывает тошноту, венлафаксин в высоких дозах повышает АД, создает опасность синусовой тахикардии, нарушает эякуляцию.