Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксинсодержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95-97% дозы дигитоксина. С белками плазмы прочно связано 95-97% молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно. Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности препарата и скорости элиминации. Снижение доли связанной фракции всего на 1% увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7%. Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Дигитоксин назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает через 1,5-2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14-21 сут.

Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксинсодержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70-80%, с белками плазмы связано 20-40% молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10% людей в кишечнике присутствует бактерия Eubacterium lentum, превращающая дигоксин в неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности. Всасывание дигоксина в кишечнике ограничивается его интенсивным удалением из эпителия в просвет кишечника гликопротеином Р.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20%.

Лекарственные средства дигоксин и ланатозид Цпринимают внутрь (начало действия - через 40-60 мин) или вводят внутривенно (начало действия - через 10-20 мин). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5-7 сут.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря проведению широкомасштабных контролируемых клинических исследований его эффективности, «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Ланатозид Ц обладает меньшей биодоступностью (40-60%) и слабым кардиотоническим эффектом.

Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин-Ксодержит 2 гидроксила и альдегидную группировку в агликоне. При приеме внутрь строфантин-К практически не всасывается (биодоступность - 3-8%). В крови он незначительно связывается с белками. Быстро проникает в миокард. Выводится в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулирует. Коэффициент элиминации строфантина-К - 40%.

Строфантин-К вводят внутривенно. Его кардиотоническое действие наступает через 3-10 мин. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 2-3 сут.

Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность действия сердечных гликозидов приведены в табл. 33-1, 33-2.

Пути введения

При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие и инактивацию кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.

Таблица 33-1.Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов

Таблица 33-2.Начало, максимум и продолжительность действия препаратов сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды редко вводят внутривенно, только в неотложных случаях. При внутривенном вливании следует помнить о быстром создании в крови высоких концентраций сердечных гликозидов. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределения в организме сердечные гликозиды вводят медленно, в течение 3-5 мин, в 10-20 мл 5% раствора глюкозы^♠.

Сердечные гликозиды не вводят внутримышечно из-за опасности некроза.

Применение сердечных гликозидов

Показания к применению и критерии эффективности

В настоящее время единственным сердечным гликозидом для лечения ХСН является дигоксин. Его назначают внутрь или реже внутривенно следующим категориям больных.

• Больным ХСН в сочетании с постоянной тахисистолической формой фибрилляции предсердий.

• Больным ХСН III-IV функционального класса, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, если малоэффективна терапия ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами или мочегонными средствами.

Эффективность терапии дигоксином оценивают согласно следующим критериям.

• Уменьшается выраженность клинических симптомов ХСН - одышки, цианоза, периферических отеков.

• Снижается ЧСС до 60-70 в минуту (в покое).

• Повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в минуту на фоне умеренной физической нагрузки).

• На ЭКГ удлиняется до нормы интервал P-P, умеренно удлиняется интервал P-Q, сокращается комплекс QRS,снижается сегмент ST.

• Улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика.

• Терапевтическая концентрация в плазме, определенная радиоиммунным методом, составляет 1-2 нг/мл (токсическая концентрация - 2,0-2,5 нг/мл).

Обычно начальная и поддерживающая дозы дигоксина составляют 0,125-0,25 мг/сут. Больным старше 70 лет, пациентам с заболеваниями почек или низкой массой тела назначают 0,125 мг в сутки или через сутки.

Противопоказания к применению

Абсолютные противопоказания:

• отравление сердечными гликозидами или подозрение на него;

• атриовентрикулярная блокада II-III степени;

• аллергические реакции (бывают редко). Относительные противопоказания:

• выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в минуту);

• фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная бради-аритмия);

• синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта (потенциалы действия из-за сниженной атриовентрикулярной проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной тахикардии);

• атриовентрикулярная блокада I степени;

• желудочковые аритмии;

• синдром гиперчувствительности барорецепторов аорты и каротидного синуса;

• ХСН с фракцией выброса более 45%;

• хроническая недостаточность правого желудочка;

• диастолическая сердечная недостаточность;

• ИБС (особенно нестабильная стенокардия и состояние после инфаркта миокарда);

• обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии;

• гипокалиемия;

• гиперкальциемия;

• почечная недостаточность;

• тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II-III степени).

Гликозидная интоксикация

Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5-15% больных, принимающих эти препараты. Сердечные гликозиды обладают малой широтой терапевтического действия. Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.

Кардиальные симптомы.Нарушения со стороны сердца возникают в 51-90% случаях интоксикации сердечными гликозидами и характеризуются сменой двух стадий - переходной и токсической.

В переходной стадии возникает брадикардия, замедляется атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения обусловлены рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва. Увеличивается пульсовое давление.

В токсической стадии возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются коронарная недостаточность и аритмия:

• желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;

• желудочковая аритмия типа «пируэта»;

• непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;

• пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;

• остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентрикулярного узла;

• атриовентрикулярная блокада II-III степени.

В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, K+-зависимую АТФазу на 60% и более, вызывают гипокалигистию - дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Гипокалигистия в сочетании с задержкой ионов натрия в клетках уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это нарушает последующую деполяризацию и ослабляет сокращение миофибрилл.

Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.

В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция, поскольку нарушаются функционирование Na⁺/Ca²⁺-обменника во время реполяризации и удаление ионов кальция из-за блокады Са²+-зависимой АТФазы.

Мембранная Na+, К+-зависимая АТФаза разных отделов сердца проявляет неодинаковую чувствительность к сердечным гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-зависимую АТФазу проводящей системы, чем соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей системы ионов кальция, а также выделение под их влиянием норадреналина из симпатических окончаний сопровождается появлением эктопических очагов автоматизма, способных к спонтанной деполяризации.

Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия), повреждают лизосомы и высвобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.

Ослабление систолы и неполноценная диастола ухудшают изгнание крови из полостей желудочков, что затрудняет субэндокардиальный кровоток и усугубляет ишемию миокарда.

Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост пред- и постнагрузки на сердце ускоряет развитие декомпенсации.

Внекардиальные симптомы.Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами: диспепсические (у 75-90% больных), неврологические (30-90%), смешанные (37%) и редко встречаемые (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).

Диспепсические нарушения возможны в нескольких вариантах.

• Анорексия в результате накопления норадреналина в пищевом центре гипоталамуса.

• Тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра и ядро солитарного тракта.

• Спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва.

• Некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки.

Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na+, К+-зависимой АТФазы нейронов центральной и периферической нервной системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромедиаторов. У пострадавших появляются:

• утомление, головная боль, мышечная слабость;

• страх, бред, галлюцинации, судороги;

• микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения.

Лечение гликозидной интоксикации.Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные средства, повышающие концентрацию сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон). Для успешной терапии определяют концентрацию электролитов в крови и проводят мониторирование ЭКГ. Назначают 50-100 г активированного угля (физический антагонист), в том числе при введении сердечных гликозидов внутривенно, так как они подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, вызванных сердечными гликозидами в токсических дозах. Антиаритмическая терапия включает следующие мероприятия:

• ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-зависимой АТФазой [при концентрации ионов калия в плазме ниже 4 мэкв/л вводят внутривенно препараты калия одновременно с его проводниками через мембраны, например, калия и магния аспарагинат (аспаркам^♠, панангин^♠) или поляризующую смесь¹];

• связывание ионов кальция в крови, чтобы уменьшить их поступление в кардиомиоциты (внутривенно натрия цитрат);

• назначение антиаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и сократительную функцию сердца (внутривенно лидокаин, фенитоин);

• уменьшение аритмогенного действия норадреналина (при тахикардии вводят внутривенно β-адреноблокаторы);

• химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови с помощью внутримышечного введения донатора сульфгидрильных групп димеркаптопропансульфоната натрия (унитиол^♠) или внутривенного вливания Fab-фрагментов специфических антител к дигоксину и дигитоксину;

• электроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.