МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧКАХ

Калийсберегающие диуретики

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек Na⁺ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белков-транспортеров. Вход Na⁺ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию апикальной мембраны, открывает АТФ-зависимые каналы для выхода К⁺ в первичную мочу. Систему обмена Na⁺ /К⁺активирует минералокортикоид альдостерон.

Во вставочных нефроцитах секретируется H⁺ с помощью протонной АТФазы апикальной мембраны.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию H⁺протонной АТФазой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Диуретики увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3-5%, умеренно повышают выведение Cl^-, сохраняют в организме К⁺, H⁺ и Mg²⁺, мало изменяют почечный кровоток и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении одновременно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также уменьшают гипокалиемию.

Средства этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Альдостерон поступает из крови в нефроциты конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек через базолатеральную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс «альдостерон-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и увеличивает экспрессию генов, ответственных за синтез сигнальных альдостерониндуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов.

• Способствуют новообразованию и повышают проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны.

• Активируют Nа+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны.

• Повышают синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Nа+ и секрецию К+.

Рецепторы минералокортикоидов локализованы также на плазматической мембране нервных клеток, кардиомиоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудов, мезангиальных клеток почек, фибробластов, моноцитов. Активация мембранных рецепторов сопровождается открытием кальциевых каналов и экспрессией протеинкиназы С. Альдостерон вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц сосудов, ослабляет продукцию N0 в эндотелии, ухудшает почечный кровоток, повышает образование ингибитора активатора плазминогена 1-го типа с опасностью микротромбозов и фиброза почечных канальцев.

Альдостерон как липофильное вещество хорошо проникает через ГЭБ и, кроме того, синтезируется в ЦНС.

Антагонистом альдостерона стероидной структуры (17-спиролактон) является спиронолактон.Этот диуретик по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не стимулирует синтеза АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются количество и проницаемость натриевых каналов, активность Na+, К+-зависимой АТФазы и энергообеспечение ее функции. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2-3 сут после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ. Спиронолактон также ингибирует альдостеронсинтазу и подавляет синтез альдостерона, блокирует 5α -редуктазу, катализирующую образование более активного α-изомера альдостерона.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на развитие гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферацию фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает диастолическое расслабление сердца, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Спиронолактон подавляет продукцию предиктора ремоделирования миокарда - мозгового натрийуретического пептида. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце, оказывает эндотелийпротективное действие с увеличением образования NO и простациклина, препятствует развитию гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий и развитию атеросклероза.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками плазмы, выводится с мочой в неизмененном виде (20-35%). Образует активные метаболиты - канренон и 7-α-тиометилспиронолактон. Они отличаются от спиронолактона большим аффинитетом к рецепторам минералокортикоидов и в меньшей степени связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона. Период полуэлиминации спиронолактона составляет 1,6 ч, канренона - 16,5 ч. При ХСН период полуэлиминации увеличивается.

Показания к применению спиронолактона следующие.

• Первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна, - опухоль или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников с низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензией и преимущественным повышением диастолического АД.

• Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность III-IV функционального класса: при ХСН увеличивается секреция альдостерона на фоне гиперактивности РАС и нарушается инактивация альдостерона в печени.

• Артериальная гипертензия (в дозах, превышающих 100 мг/сут, в комбинации с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками).

• Гипокалиемия.

• Гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать ряд побочных эффектов.

• Гиперкалиемию.

• Метаболический ацидоз (высокий риск при циррозе печени).

• Гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (блокирует рецепторы андрогенов и активирует рецепторы прогестерона).

• Диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненную кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка).

• Головную боль, тремор, атаксию, сонливость.

• Кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и уменьшает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.

Новым диуретиком группы антагонистов альдостерона является 9α, 11α-производное спиронолактона (эпоксимексренон) эплеренон.Эплеренон блокирует рецепторы минералокортикоидов в 20 раз сильнее, чем спиронолактон, намного слабее спиронолактона связывается с рецепторами глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона. В начале курса лечения эплереноном концентрация альдостерона в крови повышается, затем синтез альдостерона угнетается. При артериальной гипертензии эплеренон снижает АД, особенно у пациентов со сниженной концентрацией К⁺ в крови, вызывает регресс гипертрофии и фиброза миокарда, уменьшает микроальбуминурию. Гипотензивный эффект сохраняется длительно после отмены. При ХСН эплеренон уменьшает проявления дисфункции левого желудочка, препятствует продукции мозгового натрийуретического пептида.

Эплеренон окисляется в печени CYP3А4, не образует активных метаболитов, имеет период полуэлиминации 4-6 ч. Связь эплеренона с белками плазмы составляет 50%.

Эплеренон применяют как дополнительное средство терапии артериальной гипертензии (особенно эффективен при низкорениновых формах и повышении систолического АД у пожилых больных) и ХСН. Его назначают для вторичной профилактики больным инфарктом миокарда с клиническими признаками недостаточности кровообращения или фракцией выброса менее 40%. Лечение начинают после стабилизации гемодинамики и проводят длительно.

Эплеренон переносится лучше спиронолактона. Он вызывает гинекомастию и вагинальные кровотечения у 1% больных, гиперкалиемия возникает только при приеме в больших дозах.

Блокаторы натриевых каналов

Прямой блокатор натриевых каналов апикальной мембраны и протонной АТФазы конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек триамтеренимеет нестероидную структуру. Это производное птеридина, аналог ксантоптерина (пигмента крыльев бабочек). Как органическое основание триамтерен секретируется в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигает апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек.

Триамтерен вызывает мочегонный эффект независимо от концентрации альдостерона в крови. После его приема внутрь увеличение диуреза наступает спустя 2-4 ч и продолжается 7-9 ч. Триамтерен умеренно (50-70%) всасывается в кишечнике. Около 50-80% его молекул связаны с белками плазмы, 90% дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное - 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет 4,2 ч.

Триамтерен назначают при:

• гипокалиемии;

• отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны);

• синдроме Лиддла, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na⁺ и секреция К⁺, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная, возникает гипорениновая артериальная гипертензия с увеличением ОЦК).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлоротиазидом применяют комбинированные средства:

• триампур композитум^♠, триамтезид^♠ (содержат 25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлоротиазида);

• апотриазид^♠ (содержит 50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлоротиазида);

Побочные эффекты триамтерена: гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, тошнота, рвота, интерстициальный нефрит, фотодерматоз, болезненные спазмы икроножных мышц, снижение толерантности к глюкозе. У больных циррозом печени триамтерен повышает риск развития макроцитарной анемии (блокирует дигидрофолатредуктазу). При терапии триамтереном в моче появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), сахарном диабете, беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Спиронолактон противопоказан при эпилепсии. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией. Его не комбинируют с НПВС и ингибиторами АПФ.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно лицам, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед хирургическими вмешательствами, включая экстракцию зуба.

Лекция 36. ВАЗОПРЕССИН

Пептиды, подобные гормону вазопрессину, определяются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин) животных. Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в ходе эволюции более 700 млн лет назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.

Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза. У земноводных мишенью для вазопрессина служат клетки кожи и мочевого пузыря, у других позвоночных животных гормон действует на эпителий собирательных трубочек почек. Повышая проницаемость клеточных мембран в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках, вазопрессин способствует перемещению воды в зону с более высоким осмотическим давлением межклеточной жидкости.

В высоких концентрациях вазопрессин (от лат. vas - «сосуд», pressare - «давить») вызывает сужение сосудов. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Вазопрессин увеличивает выделение фактора Виллебранда и фактора VIII (антигемо-фильного глобулина) из эндотелия, повышает агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

Вазопрессин представляет собой циклический пептид, состоящий из 9 аминокислот: цистеин-тирозин-фенилаланин-глутамин(NН₂)-аспарагин(NН₂)-цистеин-пролин-аргинин-глицин(NН₂). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен АДГ.

Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение - (изолейцин³-лейцин⁸)-аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы гладких мышц матки и миоэпителиальных клеток молочных желез, стимулирует сокращение матки и секрецию молока. Агонисты и антагонисты рецепторов вазопрессина в высоких дозах связываются с рецепторами окситоцина.

ФИЗИОЛОГИЯ ВАЗОПРЕССИНА

Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы.

Гранулы, содержащие вазопрессин, быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает передней доли гипофиза, где регулирует секрецию АКТГ.

Стимулами для секреции вазопрессина служат рост осмотического давления крови выше 280 мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и гипоксия. Увеличение осмотического давления всего на 2% повышает концентрацию вазопрессина в крови в 2-3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина достигает уровня 5 пмоль. В таких условиях гиперосмотичность можно устранить только приемом дополнительного количества воды, а не ограничением ее выделения. Концентрация вазопрессина в крови выше в ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.

Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры головного мозга. Они получили название «осморецепторный комплекс». Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что служит сигналом для секреции вазопрессина.

Вазопрессин поступает в кровь в ответ на снижение ОЦК и артериальную гипотензию (при кровотечении, низкой концентрации электролитов, приеме мочегонных и антигипертензивных средств, циррозе печени с асцитом, недостаточности надпочечников). Зависимость между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями носит экспоненциальный характер. Уменьшение ОЦК и АД на 5-10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК и АД на 20-30% секреция гормона возрастает в 20-30 раз. Вызываемое вазопрессином сужение сосудов препятствует развитию кардиоваскулярного коллапса.

На изменение ОЦК реагируют барорецепторы левого предсердия, левого желудочка и легочных вен. При уменьшении АД активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса. Потенциалы действия от барорецепторов передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего нервов в ядро солитарного тракта продолговатого мозга, затем через систему норадренергических нейронов - в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.

При ХСН избыточную секрецию вазопрессина вызывают циркулирующие ангиотензин II и альдостерон. Задержка в организме Na⁺ вследствие увеличения концентрации ангиотензина II и альдостерона, а также при нарушении почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации вызывают гиперосмолярность плазмы, что служит основным стимулом секреции вазопрессина.

Вазопрессин способствует прогрессированию ХСН, так как увеличивает пред- и постнагрузку в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции.

Секрецию вазопрессина повышают ацетилхолин (через н-холинорецепторы), гистамин (через Н₁-рецепторы), дофамин (через D₁- и D₂-рецепторы), глутаминовая кислота, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция P, вазоактивный интестинальный пептид, простагландины, лекарственные средства (эпинефрин, морфин в больших дозах, трициклические антидепрессанты, винкристин, циклофосфамид). Ингибиторами секреции являются натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через опиоидные κ-рецепторы), буторфанол, этанол, фенитоин, флуфеназин, галоперидол, глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретический эффект вазопрессина в собирательных трубочках.

Вазопрессин активирует метаботропные рецепторы первого (среди которых выделяют подтипы V_1a и V_1b) и второго типа.

• V_1a-рецепторы - наиболее распространены, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, в миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, половых железах, ЦНС.

• V_1b-рецепторы - обнаружены только в передней доле гипофиза.

• V₂-рецепторы - расположены на мембране главных клеток собирательных трубочек.

Рецепторы вазопрессина содержат 35-60% гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. V₂-рецепторы обладают намного большей чувствительностью к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V₁-рецепторами.

V₁-рецепторы, ассоциирование с G-белком, активируют ферменты группы фосфолипаз. Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции образуются два вторичных мессенджера - ИФ₃ (высвобождает ионы кальция) и ДАГ (активатор протеинкиназы С). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной кислоты - предшественника ДАГ. Фосфолипаза А₂, отщепляя от фосфолипидов арахидоновую кислоту, обеспечивает синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким образом V₁-рецепторы вызывают спазм сосудов, агрегацию тромбоцитов, секрецию АКТГ, активируют гликогенолиз, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов стимулируют образование фактора роста гладких мышц сосудов.

V₁-рецепторы, активируя через G_s-белки аденилатциклазу, увеличивают образование цАМФ. В свою очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу А и при ее участии - другие белки. Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов-2 (каналы для воды) в апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов-2 в цитоплазму. Аквапорины-2 транспортируют воду в нефроциты. Затем аквапорины-3 и -4 базолатеральной мембраны переносят воду в кровь. V₂-рецепторы также стимулируют реабсорбцию мочевины и расширяют сосуды, высвобождая NO из эндотелия.

В почках находятся рецепторы вазопрессина обоих типов. V₂-рецепторы вызывают сокращение мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов, стимулируют синтез простагландина Е₂ интерстициальными клетками мозгового слоя. Простагландин Е₂ ослабляет антидиуретический эффект V₂-рецепторов. Это не имеет физиологического значения, так как вазопрессин активирует V₂-рецепторы в концентрациях, значительно меньших, чем требуются для активации V₁-рецепторов. НПВС, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие вазопрессина, блокируя синтез простагландина Е₂ в почках. Литий ослабляет активирующее действие V₂-рецепторов на синтез цАМФ и вызывает полиурию.

При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды увеличиваются осмотическое давление крови, концентрация вазопрессина и реабсорбция воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек.