Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект

НПВС стабилизируют лизосомы и препятствуют выделению гидролитических ферментов - протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевый некроз. НПВС, связываясь с сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.

Антиоксидантный эффект НПВС обусловлен уменьшением образования эндопероксидов в циклооксигеназной реакции, торможением фагоцитоза и выделения перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металло-протеиназ, снижает активность стромелизина, эластазы и коллагеназы, стабилизируя α₁-ингибитор протеолиза.

НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.

Антагонизм с медиаторами воспаления

НПВС уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов.

Салицилаты, фенилбутазон, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Фенилбутазон и индометацин вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.

Ограничение биоэнергетики воспаления

Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе воспаления: синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонина, брадикинина) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов. Умеренным антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, слабое влияние на фиброз оказывают ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, ибупрофен.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Иммунотропное действие реализуется независимыми от простагландинов механизмами. НПВС блокируют связывание арахидоновой кислоты с G-белками лейкоцитов, что нарушает их активацию и хемотаксис в зону воспаления, подавляют активацию ядерного фактора-kB в Т-лимфоцитах. Последний эффект препятствует транскрипции генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, интерферона-β, фактора некроза опухоли-α), ревматоидного фактора, комплемента и молекул клеточной адгезии.

Применение противовоспалительных эффектов

Показания к применению НПВС представлены в табл. 46-3.

Таблица 46-3.Показания к применению нестероидных противовоспалительных средств

При ревматизме НПВС оказывают не только патогенетическое противовоспалительное действие, но и этиотропный противовирусный эффект как индукторы интерферона. Известно, что в этиологии ревматизма большую роль играет ассоциация вируса Коксаки А₁₃ и β-гемолитического стрептококка группы А.

Индометацин вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артериального протока. Это средство подавляет синтез простагландинов в гладких мышцах сосудов сильнее других НПВС. Таким образом, индометацин устраняет тормозящее влияние простагландинов на выделение из адренергических окончаний сосудосуживающего медиатора - норадреналина.

Анальгетическое действие

Анальгетический эффект НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез простагландинов и простациклина - факторов, потенцирующих болевое действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-α, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. НПВС также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставах, мышцах, периодонте, мозговых оболочках). Таким образом, НПВС уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.

В последнее время полагают, что липофильные НПВС оказывают не только периферическое, но и центральное анальгетическое действие:

• уменьшают активность ЦОГ-2 и образование простагландина Е в структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли;

• стимулируют выделение эндорфинов и потенцируют тормозящее влияние антиноцицептивной системы на болевые центры;

• блокируют NMDA-рецепторы;

• повышают выделение серотонина.

Как известно, простагландины выполняют функции медиаторов болевых импульсов. Их содержание в головном мозге значительно возрастает при воспалении периферических тканей. Инъекция простагландина E₂ в желудочки мозга вызывает гипералгезию. В спинном мозге простагландин Е₂ усиливает потенциалозависимый ток ионов кальция и облегчает выделение болевого медиатора - субстанции Р. НПВС значительно ослабляют эти болевые эффекты простагландинов.

По степени выраженности анальгетического действия НПВС можно расположить в следующем порядке: кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид > кеторолак > диклофенак, ацеклофенак > напроксен, целекоксиб, эторикоксиб > индометацин > фенилбутазон > ибупрофен > парацетамол > ацетилсалициловая кислота. Для парацетамола характерен только центральный механизм аналгезии. Центральный компонент анальгетического действия имеет особое значение при лечении фибромиалгии и миофасциального болевого синдрома.

Показания к применению НПВС и парацетамола:

• послеоперационная боль (иногда назначают в комбинации с опиоидным анальгетиком трамадолом) (препарат «залдиар^♠» содержит парацетамол и трамадол);

• боль при ревматических заболеваниях;

• болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении и разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные;

• зубная и головная (включая мигрень) боль;

• невралгия, миозит простудной и травматической природы (применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема);

• острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).

Жаропонижающее действие

НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают седативные антипсихотические средства).

Лихорадка - одна из защитных реакций на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования простагландина Е₂ в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Активаторы этого фермента - интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли-α, интерфероны-α и -γ и другие пирогены, поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса простагландин Е₂ вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функций центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез простагландина Е₂ и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи, расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.

Жаропонижающие средства (ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при температуре тела 38,5-39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5-38 °С.