Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Больные хроническими заболеваниями вынуждены принимать НПВС в течение длительного времени - месяцы и даже годы. Естественно, вопросы безопасности противовоспалительной и анальгетической терапии чрезвычайно актуальны, тем более что поражение суставов и боль в спине - состояния, с которыми больные чаще всего обращаются к врачу. Эти заболевания нередко становятся причиной инвалидизации.

Наиболее частым осложнением противовоспалительного лечения является повреждение желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения встречаются в 3-5 раз чаще, чем у здоровых людей. Эрозии и язвы примерно у 20-40% пациентов расположены в антральной части желудка. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в 1,5-2 раза реже, чем язвы желудка, сочетанное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки составляет 5% общего числа язв, вызванных НПВС. Неосложненные язвы быстро заживают после отмены препаратов. Четкая связь между субъективными симптомами, эндоскопически диагностированными язвами и инфекцией Helicobacter pylori отсутствует.

Длительное бесконтрольное применение НПВС является причиной 40-50% госпитализаций по поводу желудочных кровотечений, перфорации пептической язвы или непроходимости желудочно-кишечного тракта, 5-10% больных погибают от этих осложнений. С приемом НПВС связано 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений, из них 84% обусловлены приемом безрецептурных препаратов. Ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 4-5 г вызывает ежедневную потерю 3-8 мл крови с фекалиями (в норме - 0,6 мл).



Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС:

• возраст пациентов старше 65 лет (частота госпитализаций по этому поводу в 4 раза выше, чем у молодых людей);

• язвенная болезнь в анамнезе;

• заболевания сердечно-сосудистой системы;

• низкая физическая активность;

• полиморфизм гена СYР2С9;

• курение, прием алкоголя, глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

Ульцерогенный эффект НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами: местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных простагландинов. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, усиливают свободнорадикальное окисление, нарушают состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают окислительное фосфорилирование. Ацетилсалициловая кислота дополнительно тормозит продукцию гастропротективного фактора - NO, индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции соляной кислоты.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза простагландинов и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка сопровождается:

• ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока;

• нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках;

• ухудшением кровообращения и микроциркуляции;

• снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозаминогликанов желудочной слизи.

При дефиците простагландинов повышается проницаемость мембраны лизосом, выделяется гистамин, накапливается лейкотриен В4, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.

Ульцерогенным влиянием обладают пироксикам, индометацин, кетопрофен, напроксен, лорноксикам, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота (аспириновые язвы желудка), более слабое повреждающее действие оказывают диклофенак, ибупрофен и ацеклофенак. Наиболее безопасные препараты - ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид (тормозит также продукцию лейкотриена В4), мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб. Целекоксиб и эторикоксиб вызывают язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в 3-4 раза реже, чем диклофенак и ибупрофен, хотя и они могут повреждать слизистую оболочку. Допустим одновременный прием целекоксиба и в качестве антиагреганта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах.

С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют ингибиторы протонного насоса, препараты простагландинов (мизопростол) и другие гастропротекторы. Выпускают комбинированный препарат артротек (диклофенак+мизопростол). Мизопростол принимают несколько раз в день вследствие быстрого метаболизма, у каждого 4-5-го пациента он вызывает диарею.

НПВС независимо от ингибирования ЦОГ могут вызывать энтеропатию с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов. Развиваются гипоальбуминемия и железодефицитная анемия. В тонком кишечнике появляются эрозии, язвы, тонкие, множественные, концентрические выступы слизистой оболочки, суживающие просвет («диафрагмы»). Патогенез энтеропатии обусловлен нарушением межклеточных контактов энтероцитов и ростом проницаемости кишечника с последующим внедрением бактерий в кишечную стенку, что вызывает хроническое воспаление. В энтероцитах НПВС снижают синтез простагландина Е2 и простациклина, инактивируют ферменты митохондрий, в эндотелии сосудов кишечника тормозят синтез NO с расстройством микроциркуляции. При применении НПВС в ректальных суппозиториях возможно развитие проктита, язв прямой кишки, осложненных кровотечением.

НПВС не повышают или незначительно увеличивают риск артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у больных без клинически выраженной патологии сердечно-сосудистой системы, но при сердечно-сосудистых заболеваниях дестабилизируют состояние. НПВС нарушают катализируемый ЦОГ-1 синтез сосудорасширяющих и антиагрегантных факторов - простагландина Е2 и простациклина. Дефицит этих простагландинов в почках нарушает почечный кровоток и фильтрацию. Это сопровождается активацией РАС, усилением реабсорбции ионов натрия и воды. При высоком кардиоваскулярном риске препаратами выбора считают напроксен, целекоксиб и эторикоксиб. В настоящее время в медицинской практике запрещено применение селективного ингибитора ЦОГ-2 - рофекоксиба, создающего высокий риск тромбозов, инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

НПВС ослабляют гипотензивное действие β-адреноблокаторов, иАПФ, мочегонных средств, но не снижают гипотензивного эффекта блокаторов кальциевых каналов.

Серьезное осложнение лечения НПВС - кровотечения, обусловленные антиагрегантным и противосвертывающим действием. НПВС подавляют продукцию тромбоксана А2. При приеме ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, индометацина возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот, оксикама, парацетамол и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность кровотечений выше у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, гиповитаминозом К.

Фенилбутазон и индометацин могут вызывать гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопению до агранулоцитоза, апластическую анемию, тромбоцитопению, панцитопению). Агранулоцитоз развивается как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия возникает исподволь, при продолжительной терапии, чаще у женщин пожилого возраста. Ацетилсалициловая кислота при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах создает опасность гемолиза.

При лечении НПВС группы неселективных ингибиторов ЦОГ у 10-30% больных возникает бронхоспазм (аспирининдуцированное респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с полипозным риносинуситом. Пациенты с аспирининдуцированным респираторным заболеванием часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и шока. Более безопасны селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб.

Патогенез аспирининдуцированного респираторного заболевания связывают с шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов. НПВС, подавляя синтез простагландинов в циклооксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют переходу последней на липооксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием 5-липооксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С4, D4 и E4, вызывающие бронхоспазм, избыточное выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (см. рис. 46-1). Для лечения аспирининдуцированного респираторного заболевания проводят десенсибилизацию ацетилсалициловой кислотой в нарастающих дозах, назначают антагонисты рецепторов лейкотриенов - зафирлукаст и монтелукаст. Ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой в отношении бронхоспазма. У 8-10% лечение ацетилсалициловой кислотой создает опасность некардиогенного отека легких.

НПВС, подавляя синтез простагландина Е2 и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2, могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина (АДГ) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с недостатком простагландинов. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста, а также при гипонатриемии и гиповолемии, вызванных мочегонными средствами.

Наиболее частое нефротоксическое осложнение - задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1-2 больных из 10 000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами возникает опасность хронического поражения почек, получившего название «анальгетическая нефропатия». Для этой патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Фенилбутазон вследствие урикозурического действия может вызывать кристаллизацию мочевой кислоты в почечных канальцах.

Парацетамол, нимесулид, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, кеторолак, диклофенак могут вызывать острый цитолитический и холестатический гепатит. Заболеваемость гепатитом составляет 1 случай на 10 000 больных, регулярно принимающих НПВС. Механизмы гепатотоксичности обусловлены ухудшением микроциркуляции в печени, снижением активности ферментов митохондрий, разобщением окислительного фосфорилирования, развитием оксидативного стресса. Вызываемая НПВС энтеропатия сопровождается поступлением в печень бактериальных токсинов и цитокинов. Парацетамол при участии цитохрома Р-450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми с вирусными инфекциями (гриппом, ветряной оспой) и возникновением у них синдрома Рейе - острой энцефалопатии в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые описал в 1963 г. австралийский врач Ральф Кеннет Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны редкие случаи заболевания у взрослых. Заболеваемость синдромом Рейе в настоящее время составляет 0,1 случай на 100 000 детей.

Синдром Рейе возникает через 3-7 сут после начала вирусной инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с выздоровлением через 5-10 сут, однако без лечения в 30-70% случаев осложнение заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий печени под влиянием ацетилсалициловой кислоты и вирусных антигенов. Возникает дефицит карнитина с нарушением β-окисления длинно- и среднецепочечных жирных кислот, ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Ацетилсалициловую кислоту не назначают в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства развиваются в 1% случаев, чаще при лечении ацетилсалициловой кислотой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги, сосудистый коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессию и судороги. Кеторолак у части больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, инсомнию, эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую амблиопию (ухудшение зрения).

Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии. Неселективные ингибиторы ЦОГ нарушают образование хрящевого матрикса.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной астме, склонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени, аллергии, после аортокоронарного шунтирования. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических расстройствах; индометацин и фенилбутазон - при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности; ибупрофен - при патологии зрительного нерва.

 

 






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2021 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.