Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде

Эту группу антиангинальных средств представляют β-адреноблокаторы – пропранолол (Propranolol), метопролол (Metoprolol), атенолол (Atenolol) и др.

β-Адреноблокаторы, ослабляя и урежая сокращения сердца, снижают потребность сердца в кислороде.

Применяют β-адреноблокаторы при стенокардии напряжения, β-адреноблокаторы предупреждают приступы стенокардии напряжения, снижают их тяжесть и частоту.

β-Адреноблокаторы могут ухудшать состояние больных при вазоспастической стенокардии, так как, блокируя β₂-адренорецепторы, вызывают сужение коронарных сосудов. Это относится и к кардиоселективным β-адреноблокаторам, так как они не обладают абсолютной избирательностью по отношению к β₁-адренорецепторам и в некоторой степени блокируют также β₂-адренорецепторы.

Побочные эффекты β-адреноблокаторов:

- брадикардия, сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости;

- повышение тонуса бронхов;

- сужение периферических сосудов;

- снижение толерантности к глюкозе;

- выраженный синдром отмены (при резком прекращении приёма препарата усиливаются

- приступы стенокардии, возможен инфаркт миокарда, поэтому препараты отменяют постепенно).

Противопоказаны β-адреноблокаторы при бронхиальной астме и других обструктивных заболеваниях дыхательных путей, при неконтролируемой сердечной недостаточности, стенокардии Принцметала, выраженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке II–III степеней.

Средства, повышающие эффективность потребления сердцем кислорода

Основное количество молекул АТФ (60–80 %) образуется при окислении жирных кислот, меньшее – при гликолизе. Однако для образования равного количества молекул АТФ окислительное декарбоксилирование пирувата требует на 10 % меньше кислорода по сравнению с окислением жирных кислот.

При ишемии миокарда вследствие недостатка кислорода нарушается окисление жирных кислот. Накопление недоокисленных жирных кислот оказывает повреждающее действие на клеточные мембраны. Из-за недостатка кислорода нарушается окислительное декарбоксилирование пирувата (превращение пирувата в ацетилкоэнзим А под влиянием пируватдегидрогеназы); накопление лактата ведёт к тканевому ацидозу.

Триметазидин (Trimetazidine; предуктал) избирательно нарушает окисление жирных кислот (ингибирует 3-кетоацетил-КоА-тиолазу). В условиях ишемии это ведёт к перераспределению кислорода в пользу окислительного декарбоксилирования пирувата и уменьшает повреждение миокарда. Назначают триметазидин при стенокардии напряжения внутрь 3 раза в день.

Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде и увеличивающие доставку кислорода

К этой категории антиангинальных средств относят:

1) органические нитраты:

а) препараты нитроглицерина;

б) органические нитраты длительного действия;

2) другие донаторы NO;

3) блокаторы кальциевых каналов (фенилалкиламины и бензотиазепины). Органические нитраты

Органические нитраты (препараты нитроглицерина и органические нитраты длительного действия):

1) снижают нагрузку на сердце, в связи с чем при стенокардии уменьшают работу сердца и потребление сердцем кислорода;

2) расширяют крупные коронарные сосуды;

3) улучшают коллатеральное кровообращение в сердце.

Органические нитраты обладают антитромботическими свойствами – снижают адгезию и агрегацию тромбоцитов. При стабильной стенокардии повышают переносимость физической нагрузки.

Препараты нитроглицерина

В 1846 году итальянский химик Sobrero синтезировал нитроглицерин в качестве взрывчатого вещества. С 1879 года лекарственные препараты нитроглицерина стали применять для купирования приступов стенокардии.

Нитроглицерин (Nitroglycerin; глицерила тринитрат) – бесцветная густая жидкость, обладающая сильными взрывчатыми свойствами. Препараты нитроглицерина, применяемые в медицинской практике, невзрывоопасны.

Нитроглицерин хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, желудочно-кишечного тракта; проникает через неповрежденную кожу.

Препараты нитроглицерина высокоэффективны при любых формах стенокардии.

Для купирования приступов стенокардии сублингвально применяют:

1) капсулы с 1 % масляным раствором нитроглицерина (содержат 0,0005 или 0,001 г нитроглицерина);

2) таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;

3) дозированный спрей (одна доза – 0,0004 г нитроглицерина);

4) 1 % спиртовой раствор нитроглицерина (по 1–2 капли на кусочке сахара).

Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и оказывает резорбтивное действие, которое развивается через 1–2 мин и продолжается около 30 мин.

При назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как биодоступность нитроглицерина крайне низкая (около 2 %).

Препараты нитроглицерина для купирования приступов стенокардии следует принимать в положении сидя (в положении стоя нитроглицерин может вызывать головокружение, ортостатическую гипотензию; в положении лежа препараты менее эффективны).

Для предупреждения приступов стенокардии применяют таблетки с более высоким содержанием нитроглицерина, в частности таблетки Сустак-форте, Нитронг (содержат, соответственно, 0,0064 и 0,0065 г нитроглицерина) и др. Эти таблетки назначают внутрь; нитроглицерин постепенно выделяется из таблеток; действие нитроглицерина начинается через 10 мин и продолжается в среднем 6 ч.

Кроме того, применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с нитроглицерином – специальный пластырь разной площади, который наклеивают на здоровый участок кожи (обычно в области сердца); 1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина, который всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин. Через 8–12 ч действие нитроглицерина прекращается, так как развивается привыкание к нему; пластырь удаляют. Применение нового пластыря возможно через 12 ч.

Реже применяют дозированную 2 % мазь нитроглицерина, которую наносят на здоровую поверхность кожи. Действие нитроглицерина начинается через 30–40 мин и продолжается 4–6 ч.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии используют полимерные пластинки, содержащие 0,001 или 0,002 г нитроглицерина (в частности, препарат Тринитролонг).

Такую пластинку больной приклеивает к десне; действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч.

Для внутривенного капельного введения выпускают растворы нитроглицерина в ампулах. Внутривенно нитроглицерин вводят при тяжёлых приступах стенокардии, остром инфаркте миокарда, острой сердечной недостаточности, отёке лёгких.

Механизм действия. Нитроглицерин – спазмолитик миотропного действия. Расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов, кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников.

Антиангинальное действие нитроглицерина определяется его сосудорасширяющими свойствами. Нитроглицерин расширяет венозные сосуды и в меньшей степени – артериальные (считают, что в венозных сосудах выше активность ферментов, при действии которых из нитроглицерина высвобождается NO).

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с тем, что при метаболизме нитроглицерина под влиянием тиоловых ферментов высвобождается оксид азота (NO), идентичный эндотелиальному релаксирующему фактору. NO взаимодействует с тиоловыми соединениями (в частности, с глутатионом) и образует нитрозотиолы, которые, по-видимому, выполняют роль депо оксида азота (в свободном состоянии NO существует 1–2 сек).

NO стимулирует гуанилатциклазу; образуется цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Протеинкиназа G способствует фосфорилированию фосфоламбана (белок в мембране саркоплазматического ретикулума). При этом активность фосфоламбана снижается и уменьшается его угнетающее влияние на Са²⁺-АТФазу мембраны саркоплазматического ретикулума. Са²⁺-АТФазу способствует переходу ионов Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум; уровень Са²⁺ в цитоплазме снижается. При снижении концентрации Са²⁺ в цитоплазме гладких мышц сосудов наступает их расслабление, сосуды расширяются, так как уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са²⁺-кальмодулин на киназу лёгких цепей миозина (рис. 55).

Кроме того, цГМФ активирует K⁺-каналы, что ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны, препятствует открытию потенциал-зависимых Са²⁺-каналов и сокращению гладкомышечных волокон.

Рис. 55. Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина.

Антиангинальное действие нитроглицерина объясняют следующим образом (рис. 56):

1) Нитроглицерин расширяет венозные сосуды и снижает венозное давление – снижается приток венозной крови к сердцу (уменьшается преднагрузка на сердце). Вследствие этого снижается работа сердца и его потребность в кислороде. Так как при уменьшении кровенаполнения камер сердца снижается напряженность его стенок, уменьшается экстравазальная компрессия коронарных сосудов и улучшается коронарный кровоток.

2) Нитроглицерин расширяет артериальные сосуды, снижает общее периферическое сопротивление артериальных сосудов и артериальное давление – снижаются постнагрузка на сердце, сердечный выброс, работа сердца и его потребность в кислороде. Снижение артериального давления полезно лишь до определенной степени, потому что в этом случае уменьшается поступление крови в коронарные сосуды.

3) Нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды и улучшает коллатеральное кровообращение (увеличивает доставку кислорода). В частности, расширяются коллатеральные сосуды, которые соединяют крупные субэпикардиальные артерии с артериями субэндокарда (улучшается кровоснабжение субэндокарда).

Рис. 56. Механизм антиангинального действия нитроглицерина.

Общий коронарный кровоток (на 90 % определяется просветом мелких коронарных сосудов) при этом мало меняется. Происходит перераспределение коронарной крови в пользу ишемизированного участка. В отличие от нитропруссида натрия нитроглицерин не вызывает синдрома обкрадывания.

Помимо стенокардии нитроглицерин применяют (вводят внутривенно капельно) при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, кардиогенном отёке лёгких. При сердечной недостаточности нитроглицерин, уменьшая чрезмерную нагрузку на сердце, увеличивает ударный объём сердца.

Побочные эффекты нитроглицерина связаны с его сосудорасширяющим действием. Так, при его приёме под язык возможны:

- гиперемия лица, шеи, ощущение жара;

- пульсирующая головная боль, иногда очень сильная (расширение и пульсации сосудов головного мозга);

- снижение артериального давления; может сопровождаться тахикардией, головокружением, шумом в ушах; возможна ортостатическая гипотензия;

- потливость, беспокойство, тошнота.

При передозировке нитроглицерина возможны сосудистый коллапс (резкое падение артериального давления) и обморок, повышение внутричерепного давления, метгемоглобинемия. Нельзя применять нитроглицерин при повышенном внутричерепном давлении.

При систематическом применении нитроглицерина к нему быстро развивается привыкание; в первую очередь уменьшаются побочные эффекты, в частности головная боль.

Привыкание (толерантность) к нитроглицерину объясняют:

1) временным истощением глутатиона и других соединений цистеина, которые участвуют в высвобождении NO из молекул нитроглицерина (толерантность уменьшается при назначении Ν-ацетилцистеина);

2) образованием супероксидного аниона (O₂^·–), который взаимодействует с NO, образуя пероксинитритный анион (ONOO^–).

Нельзя резко прекращать приёмы нитроглицерина – может развиться выраженный синдром отмены: усиливаются приступы стенокардии, возможен инфаркт миокарда.