ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

Почечная экскреция

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Клубочковая фильтрация - ультрафильтрация воды с растворенными в ней веществами через поры капилляров почечных клубочков. Диаметр этих пор составляет 2-4 нм, они занимают 4-10% поверхности клубочка. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Лекарственные средства с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.

Скорость клубочковой фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка.

Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока. Растворимые в липидах лекарственные средства фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах нефрона растворимые в липидах лекарственные средства реабсорбируются путем простой диффузии, при этом лекарства - слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства - слабые основания - при щелочной реакции (табл. 4-1). В норме кислотность мочи составляет 4-6. Модификацией химического строения лекарственных средств можно влиять на степень их реабсорбции. Известно, что сульфаниламидные средства короткого действия сульфакарбамид и сульфаэтидол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче. Напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью реабсорбируются, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарственных средств, обладающих свойствами как кислот, так и оснований. К первой группе относятся НПВС, мочегонные средства (фуросемид, гидрохлоротиазид), пенициллины, цефалоспорины. Лекарственные средства-основания - ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин. Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов и катионов. Это суперсемейство Na+-независимых транспортных полипептидов, включающее 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36 белков-транспортеров. В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р, с помощью которого лекарственные средства экскретируются в просвет канальцев.

Таблица 4-1.Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-транспортерами. Это имеет клиническое значение, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного снижена скорость клубочковой фильтрации или нарушена реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает выраженность их побочных эффектов. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и может спровоцировать обострение подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, а у взрослых - 15-25%. Скорость клубочковой фильтрации у детей достигает такого же уровня, как у взрослых, только к 2-2,5 мес жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости транспортных систем. Секреция лекарственных средств в полной мере формируется только с 8 мес жизни.

В пожилом возрасте развивается атеросклероз сосудов почек, на 30% снижается количество функционирующих нефронов, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и активность канальцевой секреции. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств - ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, дигоксина, антиаритмического средства прокаинамида, многих антибиотиков (цефалоспоринов, аминогликозидов).

Установлены гендерные различия экскреции лекарственных средств. У женщин ниже активность гликопротеина Р. Во время беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток становится вдвое интенсивнее, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%. Появляется тенденция к повышению рН первичной мочи.

Серьезную проблему представляет применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. В клинической практике для коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств исходя из клиренса креатинина.

Скорость экскреции лекарственных средств значительно меняется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115 ч, а при гемодиализе он снижается до 8 ч. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин натрия, ванкомицин) элиминируются в незначительных количествах. Эффективность диализа также невелика для жирорастворимых веществ, лекарств с большим объемом распределения (дигоксина) и для веществ, связанных с белками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофиллин, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.

Другие пути экскреции

В полость желудка выделяются лекарственные средства со свойствами оснований (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза^♠, ионы) и активной секреции при участии гликопротеина Р (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи этих лекарственных средств в 10-100 раз выше, чем в крови.

С фекалиями выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также выделенные с желчью и стенкой самого кишечника. Растворимые в липидах лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (этанол, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и оказывают отхаркивающее действие.

Слюнными и потовыми железами экскретируются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи экскретируемыми веществами: при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь - бромодерма. Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может стать причиной гипохромной анемии.

Через слезные железы выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое применение в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Молоко имеет слабокислую реакцию (рН=6,5-7,0), поэтому эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке. Так, соотношение концентраций в молоке и плазме для антибиотика со свойствами основания - эритромицина равно 7, а для антибиотика кислого характера - бензилпенициллина - только 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диффузия, иногда происходит активный транспорт с помощью специфических белков. Молоко представляет собой жировую эмульсию, поэтому растворимые в липидах лекарственные средства (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Прием многих лекарственных средств (солей лития, хлорамфеникола, изониазида, цитостатиков, диагностических радиоактивных препаратов) противопоказан при грудном вскармливании из-за опасности токсического действия на ребенка. Кроме того, даже малые концентрации лекарств в молоке могут вызвать у детей аллергические реакции.

Лекция 5. ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция - взаимодействие лекарственного средства с циторецепторами. Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным изменениям. Например, активация α-адренорецепторов норэпинефрином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов. В основе одной и той же вторичной фармакологической реакции могут лежать различные первичные механизмы. Так, спазм бронхов возникает при активации м-холинорецепторов ацетил-холином или Н₁-рецепторов гистамином.