Показания к применению эфедрина

• Энурез (ночное недержание мочи) - эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря. Принимают внутрь на ночь.

• Нарколепсия (патологическая сонливость) - эфедрин повышает уровень бодрствования головного мозга и работоспособность. Назначают внутрь.

• Профилактика сосудистого коллапса при спинномозговой и эпидуральной анестезии - эфедрин тонизирует сосудодвигательный центр и проявляет физиологический антагонизм с местными анестетиками, угнетающими этот центр. Вводят подкожно или внутримышечно.

• Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях, травмах, кровопотере. Эфедрин вводят внутривенно медленно.

Побочное действие эфедрина: нервное возбуждение, инсомния, тремор, психическая зависимость, сердцебиение, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при инсомнии, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.

Лекция 11. α-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. СИМПАТОЛИТИКИ

α-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

α-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние селективного α-адреномиметика фенилэфрина, ослабляют эффекты норэпинефрина, обусловленные действием на α-адренорецепторы (при этом сохраняются β₁-адреномиметические эффекты). На фоне α-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, так как сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, а сосудорасширяющие β₂-адренорецепторы остаются доступными для активации.

α-Адреноблокирующей активностью обладают:

• фентоламин - производное имидазола;

• троподифен - эфир аминоспирта тропина;

• пророксан - производное пирролидина;

• ницерголин - синтетический аналог алкалоидов спорыньи¹ , содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

α-Адреноблокаторы оказывают гипотензивное действие в результате угнетения сосудодвигательного центра, расширения артерий и емкостных вен. АД снижается по ортостатическому (постуральному) типу - значительно сильнее в вертикальном положении, чем в горизонтальном¹.

При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для профилактики ортостатического коллапса после введения α-адреноблокаторов необходимо лежать в течение 1-2 ч. Расширение вен сопровождается уменьшением преднагрузки на сердце.

α-Адреноблокаторы расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

Блокада пресинаптических α₂-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Норадреналин, активируя β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект α-адреноблокаторов.

¹ Спорынья, или маточные рожки, - покоящаяся форма (склероций) гриба - паразита ржи. Содержит эрголиновые (от франц. ergot - «петушиная шпора») водорастворимые и нерастворимые алкалоиды - производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6-метилэрголина). Водорастворимый алкалоид - эргометрин, водонерастворимые алкалоиды - эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин.

α-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), стимулируют перистальтику кишечника и секрецию желудочного сока.

Фентоламинблокирует 5-НТ-рецепторы и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, угнетает продукцию инсулина.

Пророксанблокирует центральные α-адренорецепторы и препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакции стресса, уменьшает психическое напряжение и тревогу подобно дневным анксиолитикам, тормозит секрецию гормонов гипофиза и глюкокортикоидов.

Ницерголиноказывает не только α-адреноблокирующее, но и миотропное спазмолитическое действие, поскольку в молекуле присутствует никотиновая кислота. Расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровоток и пластические процессы в нейронах, увеличивает потребление мозгом кислорода и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропного средства, так как улучшает память и внимание. Не вызывает артериальной гипотензии.

Селективныеα₁-адреноблокаторы

Недостатки неселективных α-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические α₂-адренорецепторы, побудили к созданию селективных блокаторов постсинаптических α₁-адренорецепторов.

Наиболее известные лекарственные средства этой фармакологической группы:

• празозин;

• алфузозин ;

• доксазозин ;

• тамсулозин;

• теразозин.

Празозинобладает в 1000 раз более выраженным аффинитетом к α₁-адренорецепторам, чем к пресинаптическим α₂-адренорецепторам. Кроме α₁-адреноблокирующих свойств, обладает миотропными спазмолитическими, поскольку ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление цАМФ. Празозин уменьшает регионарное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). В связи с этим в первый раз празозин принимают в половинной дозе, перед сном, отменив предварительно мочегонные средства.

¹ В норме при переходе из горизонтального в вертикальное положение систолическое АД незначительно снижается, диастолическое АД слегка повышается.

Празозин снижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких, увеличивает сократимость миокарда, улучшает внутрисердечную гемодинамику, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов. Уменьшает концентрацию атерогенных фракций липидов в плазме - липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. Повышает чувствительность тканей к инсулину, не влияет на экскрецию мочевой кислоты.

Терапия празозином сопровождается развитием ранней (через 3-4 дня) и поздней (через 1-2 нед) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности - ухудшение почечного кровотока с увеличением ОЦК.

Празозин деметилируется в печени с образованием 4 активных метаболитов, на которые приходится 25% фармакологической активности.

Гипотензивный эффект празозина развивается через 2-3 ч после приема внутрь и продолжается на протяжении 4-6 ч. При регулярном приеме стабильное снижение АД наступает через 4-6 нед и сохраняется в течение нескольких дней после отмены (действуют активные метаболиты).

Алфузозин, доксазозин, тамсулозини теразозинулучшают динамику мочеиспускания, блокируя α_1A-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, уретры и гипертрофированной предстательной железы, улучшают кровоснабжение и биоэнергетику детрузора мочевого пузыря.

Доксазозин и теразозин снижают АД без возникновения рефлекторной тахикардии и эффекта первой дозы, уменьшают концентрацию атерогенных фракций липопротеинов в плазме, увеличивают количество липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и тканевого активатора плазминогена, подавляют синтез коллагена в сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов. Способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка. Гипотензивное действие доксазозина сохраняется 24 ч, теразозина - 18 ч. Алфузозин и тамсулозин мало влияют на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетические параметры α-адреноблокаторов представлены в табл. 11-1.

Таблица 11-1.Фармакокинетика α-адреноблокаторов

Применениеα-адреноблокаторов

Применение α-адреноблокаторов в клинической практике ограничено. α₁-Адреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин) являются средствами второго ряда для длительной терапии артериальной гипертензии. Их назначение предпочтительно при таких сопутствующих заболеваниях, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция, сахарный диабет, атерогенная дислипидемия, облитерирующий эндартериит нижних конечностей, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, а также у злостных курильщиков.

Алфузозин, тамсулозин и во вторую очередь доксазозин, теразозин и празозин применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы со слабоили умеренно выраженной симптоматикой у больных, ожидающих операции, или у тех, кто хотел бы избежать хирургического вмешательства, а также для реабилитации в послеоперационном периоде. Дополнительные показания к применению α₁-адреноблокаторов: расстройства мочеиспускания при хроническом простатите, обструктивные нарушения мочеиспускания у женщин, мочекаменная болезнь с конкрементами в нижней трети мочеточника.

Важное показание к применению неселективных α-адреноблокаторов фентоламина и троподифена - купирование и профилактика гипертонического криза при феохромоцитоме¹ (в том числе во время операции) и гипертонического криза, вызванного резкой отменой клонидина, употреблением тираминсодержащих продуктов на фоне лечения ингибиторами МАО.

Фентоламин и троподифен применяют при трофических язвах конечностей, вялозаживающих ранах, пролежнях, отморожениях, окклюзионных нарушениях периферического кровообращения - болезни Рейно, облитерирующем эндартериите, акроцианозе, в начальной стадии атеросклеротической гангрены.

Ницерголин применяют при острых и хронических нарушениях мозгового кровотока (атеросклерозе, тромбозе или эмболии сосудов головного мозга, транзиторной ишемической атаке), сосудистой деменции. Пророксан показан для профилактики морской и воздушной болезни, при морфинном и алкогольном абстинентном синдроме, диэнцефальном кризе симпатоадреналового типа, синдроме Меньера, тревожно-депрессивном синдроме, аллергических дерматозах.

α-Адреноблокаторы ранее применяли для лечения сердечной недостаточности. В настоящее время установлено, что они повышают летальность таких больных.

Побочные эффекты α-адреноблокаторов: ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (вплоть до приступов стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки конечностей, кожные аллергические реакции.

α-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях (систолическом АД менее 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям, выраженном атеросклерозе коронарных и мозговых сосудов, тахикардии, аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со сниженным кровенаполнением левого желудочка, беременности, лактации, детям до 12 лет. Фентоламин противопоказан при тяжелой патологии почек, доксазозин не назначают при заболеваниях печени.

СИМПАТОЛИТИКИ

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях. Представителем симпатолитиков является резерпин- алкалоид корня лианы раувольфии змеевидной (Rauwolfia serpentina),произрастающей в Индии, Шри-Ланке, на острове Ява и Малайском полуострове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), инсомнии, артериальной гипертензии. Название «раувольфия» растение получило в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего его в 1582 г. Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931 г. Аналогичную работу в европейском журнале опубликовал врач из Бомбея Рустам Джаль Вакил в 1949 г.

¹ Опухоль мозгового слоя надпочечников или экстраадреналовой хромаффинной ткани, выбрасывающая в кровь большое количество адреналина и норадреналина.

Раувольфия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (оказывает антиаритмическое действие) и йохимбин (пресинаптический α₂-адреноблокатор). Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.

В дозах, превышающих в 2-3 раза обычные гипотензивные дозы, резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим действием.

Резерпин уменьшает ЧСС, минутный объем крови, активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2-3 нед терапии.

Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии при тиреотоксикозе в случаях резистентности к другим антигипертензивным средствам. Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (адельфана^♠, бринердина^♠).

Резерпин хорошо всасывается из кишечника, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются с желчью. Период полуэлиминации составляет 46-68 ч.

Резерпин оказывает ряд побочных эффектов.

• Угнетает сердечную деятельность, снижая концентрацию норадреналина в миокарде. Вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении - сердечную недостаточность.

• Повышает парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического. Вызывает сужение зрачков, ослабление аккомодации, бронхоспазм, сокращение матки, стимулирует перистальтику кишечника.

• Вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает носовое дыхание (стимулирует выброс гистамина и простагландинов).

• При длительном применении вызывает эректильную дисфункцию. Резерпин противопоказан при тяжелой ХСН, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышает выделение адреналина, сенсибилизирует адренорецепторы), депрессии, паркинсонизме, эпилепсии, нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани).

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены или даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Характерны сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, дыхание затрудняется. При тяжелом отравлении развиваются кома, атриовентрикулярная блокада, сосудистый коллапс, угнетение дыхания, отек гортани и легких, желудочное кровотечение. Симптомы интоксикации сохраняются 2-3 дня.

Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие:

• стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, допамин, норэпинефрин, атропин, преднизолон, ИВЛ);

• промывание желудка, назначение солевых слабительных средств и энтеросорбентов;

• форсированный диурез, гемосорбция.

Лекция 12. β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении β-адренорецепторов. Терапевтические эффекты β-адреноблокаторов обусловлены преимущественно блокадой β₁-адренорецепторов.

Первое лекарственное средство этой группы, не утратившее значение до настоящего времени, - пропранолол. Его создал в начале 1960-х гг. шотландский фармаколог Джеймс Уайт Блэк. После публикации в журнале «Ланцет» в 1964 г. пропранололначали применять в кардиологии. За открытие β-адреноблокаторов (а также блокаторов Н₂-рецепторов) Дж. Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Один из первых кардиоселективных β₁-адреноблокаторов - метопролол - применяется с 1975 г.

К неселективным блокаторам всех типов β-адренорецепторов (β₁, β₂, β₃), помимо пропранолола, относятся:

• надолол ;

• пиндолол ;

• тимолол .

Эффекты и применениеβ-адреноблокаторов Антиангинальное действие

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы:

• уменьшают ЧСС;

• ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует больших затрат кислорода);

• удлиняют диастолу, во время которой происходят перфузия миокарда кровью и перераспределение кровотока к его субэндокардиальным слоям;

• улучшают коллатеральное кровообращение.

β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Коронарные артерии суживаются вследствие блокады β₂-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии паралитически расширены из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови в зону ишемии.

β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство ЛНП к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин-ацилтрансферазу - фермент, ответственный за этерификацию холестерина и его накопление в сосудистой стенке.

β-Адреноблокаторы (в наибольшей степени липофильные) оказывают кардиопротективное действие:

• повышают выделение простациклина из эндотелия сосудов, что угнетает агрегацию тромбоцитов и предотвращает тромбообразование в коронарной системе;

• стабилизируют плазматическую и лизосомальную мембраны;

• проявляют антиоксидантные свойства;

• облегчают диссоциацию оксигемоглобина.

β-Адреноблокаторы применяют для лечения стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, вторичной профилактики ИБС. Они особенно показаны при сопутствующих артериальной гипертензии и аритмии.

При инфаркте миокарда β-адреноблокаторы уменьшают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы). Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдающих аритмией и сердечной недостаточностью. Лучшие результаты получены при назначении β-адреноблокаторов в первые 2 дня после коронарной катастрофы.

Во время лечения β-адреноблокаторами необходимо контролировать ЧСС (не менее 45-50 в минуту) и АД, периодически регистрировать ЭКГ и проводить эхокардиографию. Опасные симптомы побочного действия: головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Антиаритмическое действие

β-Адреноблокаторы уменьшают автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. β-Адреноблокаторы особенно эффективны при аритмии у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами), сопутствующей ИБС, пролапсом митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, при врожденных и приобретенных синдромах удлинения интервала Q-T. Подробнее механизм антиаритмического действия β-адреноблокаторов рассмотрен в лекции 34.

Гипотензивное действие

Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов остается не вполне ясным. Известно, что средства этой фармакологической группы:

• уменьшают сердечный выброс на 15-20%;

• снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, - лимбической системы и гипоталамуса;

• уменьшают на 60% продукцию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

• блокируют пресинаптические β-адренорецепторы, что сопровождается уменьшением выделения норадреналина;

• стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и концентрации норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не отличаются повышенной чувствительностью к терапии. Как растворимые в липидах (проникающие через ГЭБ), так и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства влияют на АД в одинаковой степени.

После приема пропранолола и других средств, блокирующих не только β₁-адренорецепторы сердца, но и β₂-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Диастолическое АД в первые дни лечения может даже увеличиваться. β-Адреноблокаторы устраняют сосудорасширяющее влияние β₂-адренорецепторов, а также вызывают спазм артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 нед регулярного приема, когда подавляется секреция ренина и завершается адаптация к уменьшенному сердечному выбросу.

β-Адреноблокаторы являются средствами первого ряда при артериальной гипертензии с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров. Кардиоселективные β-адреноблокаторы наиболее предпочтительны на поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.

β-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют повышению АД при стрессе, физических усилиях, ограничивают венозный возврат крови (уменьшают преднагрузку), препятствуют агрегации тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.

При приеме β-адреноблокаторов в течение 6-12 мес уменьшается выраженность гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. Привыкание к гипотензивному действию β-адреноблокаторов не развивается.

На результаты фармакотерапии β-адреноблокаторами оказывает влияние полиморфизм гена, отвечающего за синтез β₁-адренорецепторов. Замены в нуклеотидной последовательности гена сопровождаются усилением гипотензивного эффекта.