Химиотерапевтические препараты

Химиотерапевтические противомикробные лекарственные средства— этохимические препараты, которые применяют при ин­фекционных заболеваниях для этиотропного

лечения (т. е. направленного на микроб как на причину болезни), а также {редко и осто­рожно!) для профилактики инфекций.

Химиопрепараты вводят внутрь организма, поэтому они должны губительно действовать на возбудителей инфекций, но при этом быть нетоксичными для человека и животных, т. е. обладать избирательностью действия.

Избирательное действие(«селективная ток­сичность») — термин, предложенный немец­ким иммунохимиком, лауреатом Нобелевской премии Паулем Эрлихом, и характеризующий разнуюстепень токсичности химиопрепарата для паразитов и для клеток организма хо­зяина. Для осуществления избирательности необходимо, чтобы противомикробный пре­парат действовал на такую мишень, которая есть у микроба, но отсутствует в клетках мак­роорганизма. Такие мишени легче подобрать

для прокариотов (бактерий), так как у них гораздо больше отличий от клеток хозяи­на, чем у эукариотических микробов (грибы, простейшие). Наиболее отличаются от клеток хозяина вирусы, как не имеющие клеточных структур и собственного метаболизма. Тем не менее выбрать мишени для селективного действия противовирусных препаратов оказа­лось чрезвычайно сложно, так как вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты и, следовательно, противовирусные препараты должны осуществлять свое действие внутри клетки хозяина, не принося ей вреда.

В настоящее время известны тысячи хими­ческих соединений, обладающих антимикроб­ной активностью, но лишь только несколько десятков из них применяются в качестве хи-миотерапевтических средств.

По тому, на какие микробы действуют хи­миотерапевтические препараты, определяют спектрих активности:

• действующие на клеточные формы микро­организмов (антибактериальные, противогрибко­вые, противопротозойные). Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на пре­параты узкогои широкогоспектра действия: узкий— когда препарат активен в отношении только небольшого количества разновиднос­тей или грамположительных, или грамотрица-тельных бактерий, а широкий — если препарат действует на достаточно большое количество разновидностей представителей обеих групп.

• противовирусныехимиопрепараты.

Кроме того, существуют некоторые анти­микробные химиотерапевтические лекарс­твенные средства, обладающие также проти­воопухолевой активностью.

По типу действияразличают химиопрепараты:

• «Микробоцидные»(бактерицидные, фунги-
цидные и т. п.), т. е. губительно действующие на
микробы за счет необратимых повреждений;

• «Микробостатические»,т. е. ингибирую-
щие рост и размножение микробов.

К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы препа­ратов:

• Антибиотики(действуют только на кле­точные формы микроорганизмов; также из­вестны противоопухолевые антибиотики).

• Синтетические химиопрепаратыразного хи­мического строения (среди них есть препараты, которые действуют или на клеточные микроорга­низмы, или на неклеточные формы микробов).

7.1.1. Антибиотики

Тот факт, что одни микробы могут каким-то образом задерживать рост других, был хорошо из­вестен издавна. Еще в 1871—1872 гг. российские ученые В. А Манассеин и А. Г. Полотебнов наблю­дали эффект при лечении зараженных ран прикла­дыванием плесени. Наблюдения Л. Пастера (1887) подтвердили, что антагонизм в мире микробов — это распространенное явление, однако природа его была неясна. В 1928—1929 гг. А Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, ко­торое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо «пенициллин», однако лишь в 1940 г. X. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина — первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, X. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли 3. В. Ермольева и Г. Ф. Гаузе.

Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios— против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения при­родных веществ, продуцируемых микроорга­низмами и в низких концентрациях антаго­нистичных к росту других бактерий.

Антибиотики— это химиотерапевтические пре­параты из химических соединений биологичес­кого происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказы­вают избирательное повреждающее или губитель­ное действие на микроорганизмы и опухали.

7.1.1.1. Источники и способы получения антибиотиков

Основными продуцентами природных ан­тибиотиков являются микроорганизмы, ко­торые, находясь в своей естественной среде (в основном, в почве), синтезируют антибио­тики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некото­рые вещества с селективным антимикробны действием (например, фитонциды), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

• Актиномицеты(особенно стрептомице-ты) — ветвящиеся бактерии. Они синтезиру­ют большинство природных антибиотикоЕ (80 %).

• Плесневые грибы— синтезируют природ­ные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporiurr, и Penicillium)n фузидиевую кислоту.

• Типичные бактерии— например, эубакте-рии, бациллы, псевдомонады — продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальным действием.

Существует три основных способа получе­ния антибиотиков:

• биологическийсинтез (так получают при­родные антибиотики — натуральные продук­ты ферментации, когда в оптимальных ус­ловиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);

• биосинтезс последующими химическими модификациями(так создают полусинтетичес­кие антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присо­единяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фарма­кологические характеристики препарата;

• химическийсинтез (так получают синте­тические аналоги природных антибиотиков, например хлорамфеникол/левомицетин). Это вещества, которые имеют такую же структуру.

как и природный антибиотик, но их молеку­лы синтезированы химически.

7.1.1.2. Классификация антибиотиков по химической структуре

По химической структуре антибиотики сгруппированы в семейства (классы):

• бета-лактамы(пенициллины, цефалоспори­ны, карбапенемы, монобактамы)

• гликопептиды

* аминогликозиды

• тетрациклины

* макролиды (и азалиды)

* линкозамиды

* левомицетин (хлорамфеникол)

* рифамицины

• полипептиды

• полиены

• разные антибиотики(фузидиевая кислота, рузафунжин и др.)

Бета-лактамы. Основу молекулы составляет бета-лактамное кольцо, при разрушении которого препа­раты теряют свою активность; тип действия — бакте­рицидный. Антибиотики этой группы подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины.Природный препарат — бензилпе-нициллин (пенициллин G) — активен против грам-лоложительных бактерий, однако имеет много недо-статков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пеницилли-назами — бактериальными ферментами, разрушаю-щими бета-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6-аминопени-циллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия:

♦ депо-препараты{бициллин), действует около 4 не­дель (создает депо в мышцах), применяется для лече­ния сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма;

♦ кислотоустойчивые(феноксиметилпенициллин), хтя перорального приема;

♦ пенициллиназоустойчивые(метициллин, оксацил-мн), но у них довольно узкий спектр;

♦ широкого спектра(ампициллин, амоксициллин);

♦ антисинегнойные(карбоксипенициллины — карбе-нициллин, уреидопенициллины — пиперациллин, азло-циллин);

• комбинированные(амоксициллин + клавулано-
вая кислота, ампициллин+сульбактам). В состав
этих препаратов включены ингибиторыферментов —
бета-лактамаз(клавулановая кислота и др.), которые
тоже содержат в своей молекуле бета-лактамное
кольцо; их противомикробная активность очень
низка, но они легко связываются с этими фермен­
тами, ингибируют их и таким образом защищают
молекулу антибиотика от разрушения.

V Цефалоспорины.Спектр действия широкий, но
более активны в отношении грамотрицательных бак­
терий. По последовательности внедрения различают
4 поколения (генерации) препаратов, которые от­
личаются по спектрам активности, устойчивости к
бета-лактамазам и некоторым фармакологическим
свойствам, поэтому препараты одного поколения не
заменяют препараты другого поколения, а дополняют.

• 1-е поколение(цефазолин, цефалотин и др.) — бо­лее активны в отношении грамположительных бакте­рий, разрушаются бета-лактамазами;

• 2-е поколение(цефуроксим, цефаклор и др.) — бо­лее активны в отношении грамотрицательных бакте­рий, более устойчивы к бета-лактамазам;

• 3-е поколение(цефотаксим, цефтазидим и др.) — более активны в отношении грамотрицательных бак­терий, высоко резистентны к действию бета-лакта­маз;

• 4-е поколение(цефепим и др.) — действуют в основном на грамположительные, некоторые гра-мотрицательные бактерии и синегнойную палочку, резистентны к действию бета-лактамаз.

V Карбапенемы(имипенем и др.) — из всех бета-лактамов имеют самый широкий спектр действия и резистентны к бета-лактамазам.

V Монобактамы(азтреонам и др.) — резистентны к бета-лактамазам. Спектр действия узкий (очень активны против грамотрицательных бактерий, в том числе против синегнойной палочки).

ГЛИКОПЕПТИДЫ(ванкомицин и тейкопланин) — это крупные молекулы, которым трудно пройти через поры грамотрицательных бактерий. Вследствие этого спектр действия ограничивается грамположительны-ми бактериями. Их используют при резистентности или аллергии к бета-лактамам, при псевдомембра-нозном колите, вызываемом Clostridium difficile.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ— соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый пре­парат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза.

Сейчас различают несколько поколений препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др., (2) гентамицин, (3) сизомицин, тобрамицин и др. Препараты бакте­рицидны, спектр действия — широкий (особенно активны против грамотрицательных бактерий, дейс­твуют на некоторых простейших).

ТЕТРАЦИКЛИНЫ— это семейство крупномо­лекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. В настоящее время, в основном, применяют полусинтетики, например доксициклин. Тип действия — статический. Спектр действия — широкий (особенно часто используются для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хлами-диями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами).

МАКРОЛИДЫ(и азалиды) — это семейство боль­ших макроциклических молекул. Эритромицин — на­иболее известный и широко используемый антибио­тик. Более новые препараты: азитромицин, кларитро-мицин (их можно применять всего 1—2 раза в сутки). Спектр действия — широкий, включая внутрикле­точные микроорганизмы, легионеллы, гемофильную палочку. Тип действия — статический (хотя, в зависи­мости от вида микроба, может быть и цидным).

ЛИНКОЗАМИДЫ(линкомицин и его хлориро­ванный дериват — клиндамицин). Бактериостатики. Спектр их действия похож на макролиды, клиндами­цин особенно активен против анаэробов.

ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)имеет в составе молекулы нитробензеновое «ядро», которое, к сожалению, делает препарат токсичным не только в отношении бактерий, но для клеток организма чело­века. Статический тип действия. Спектр действия — широкий, включая внутриклеточных паразитов.

РИФАМИЦИНЫ(рифампицин). В основе препа­рата — крупная молекула со сложной структурой. Тип действия — бактерицидный. Спектр действия — ши­рокий (в том числе внутриклеточные паразиты; очень эффективны против микобактерий). Сейчас приме­няют в основном только для лечения туберкулеза.

ПОЛИПЕПТИДЫ(полимиксины). Спектр анти­микробного действия — узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия — бактерицидный. Очень токсичны. Применение — наружное; в настоящее время не используются.

ПОЛИЕНЫ(амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще мес-тно (нистатин), а при системных микозах препарат выбора — амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические противомикробные химиопрепараты

Методами химического синтеза создано много веществ, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиоти­ки по механизму, типу и спектру действия. В 1908 г. П. Эрлих на основе органических соединений мышьяка синтезировал саль­варсан — препарат для лечения сифилиса. Однако дальнейшие попытки ученого создать подобные препараты — «волшебные пули» — против других бактерий были безуспешны. В 1935 г. Герхардт Домагк предложил прон-тозил («красный стрептоцид») для лечения бактериальных инфекций. Действующим на­чалом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

К настоящему времени создано много разно­видностей антибактериальных, противогриб­ковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. К наиболее значимым группам относятся: сульфанилами­ды, нитроимидазолы, хинолоны и фторхино-лоны, имидазолы, нитрофураны и др.

Особую группу составляют противовирус­ные препараты (см. разд. 7.6).

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтом) они действуют как аналоги и конкурентные антаго­нисты парааминобензойной кислоты, которая необ­ходима бактериям для синтеза жизненно важной фо-лиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты — предшес­твенника пуриновых и пиримидиновых оснований Бактериостатики, спектр действия — широкий. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчи­вых штаммов, серьезны побочные эффекты и актив­ность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибио­тиков. Единственным препаратом этой группы, кото­рый продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, 6ucenmoл) — комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Триметоприм блоки-

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиопрепаратов по механизму действия

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

• Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, мо-нобактамы)

• Гликопептиды

Ингибиторы синтеза

белка

• Аминогдикозиды

• Тетрациклины

• Хлорамфеникол

• Линкозамиды

• Макролиды

• Фузидиевая кислота

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кис­лот

Ингибиторы синтеза предшествен­ников нуклеиновых кислот

• Сульфаниламиды

• Триметоприм Ингибиторы репликации ДНК

• Хинолоны

• Нитроимидазолы

• Нитрофураны Ингибиторы РНК-полимеразы

• Рифамицины

Ингибиторы функции

клеточных мембран

(ЦПМ)

• Полимиксины

• Полиены

• Имидазолы

рует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Применяют при инфекциях мочевого трак­та, вызванных грамотрицательными бактериями.

ХИНОЛОНЫ. Первый препарат этого класса — налидиксовая кислота (1962). У нее ограниченный

- пектр действия, к ней быстро развивается резистен­
тность, применение нашла при лечении инфекций
чочевыводящих путей, вызванных грамотрицатель­
ными бактериями. Сейчас используют так называе­
мые фторхинолоны, т. е. принципиально новые фто­
рированные соединения. Преимущества фторхино-
лонов— разные способы введения, бактерицидное

действие, хорошая переносимость, высокая актив­ность в месте введения, хорошая проницаемость че-рез гистогематический барьер, достаточно низкий риск развития резистентности. У фторхинолонов (ци-профлоксацин, норфлоксацин и др.) спектр — широкий, тип действия — цидный. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными

паразитами, микобактериями. НИТРОИМИДАЗОЛЫ (метронидазол, трихопол).

Особенно активны против анаэробных бактерий, так как только эти микробы способны активировать мет-ронидазол путем восстановления. Тип действия —

цидный, спектр — анаэробные бактерии и простей­шие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). ИМИДАЗОЛЫ (клотримазол и др.). Противогрибковые препараты, действуют на уровне цитоплазматической мембраны. НИТРОФУРАНЫ (фуразолидон и др.). Тип дейс-

твия — цидный, спектр — широкий. Накапливаются

в моче в высоких концентрациях. Применяются как
уросептики для лечения инфекций мочевыводящих
путей.