Осложнения со стороны макроорганизма

Наиболее частыми осложнениями анти­микробной химиотерапии являются: * токсическое действие препаратов

Как правило, развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его до­зы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систе­матическом применении антимикробных хи-миотерапевтических препаратов, когда созда­ются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам кле­ток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвер­жены дети, беременные, а также пациенты с нарушением функций печени, почек.

Побочное токсическое влияние может прояв­ляться как нейротоксическое (например, гли-копептиды и аминогликозиды оказывают ото-токсическое действие, вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противо­грибковые препараты — полиены, имидазолы); утнетение кроветворения (тетрациклины, суль­фаниламиды , левомицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен — супрессор функции костного мозга); тератогенное [ами­ногликозиды, тетрациклины нарушают разви-

тие костей, хрящей у плода и детей, формирова­ние зубной эмали (коричневая окраска зубов), левомицетин/хлорамфеникол токсичен для но­ворожденных, у которых ферменты печени не полностью сформированы («синдром серого ребенка»*), хинолоны — действуют на развива­ющуюся хрящевую и соединительную ткани].

Предупреждение осложнений состоит в от­казе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроле за состоянием функций печени, почек и т. п.

• дисбиоз (дисбактериоз)
Антимикробные химиопрепараты, особен­
но широкого спектра, могут воздействовать
не только на возбудителей инфекций, но и
на чувствительные микроорганизмы нормаль­
ной микрофлоры. В результате формируется
дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ,
возникает авитаминоз и может развиться вто­
ричная инфекция (в том числе эндогенная,
например кандидоз, псевдомембранозный ко­
лит, вызванный С. difficile). Предупреждение
последствий такого рода осложнений состоит
в назначении, по возможности, препаратов
узкого спектра действия, сочетании лечения
основного заболевания с противогрибковой
терапией (например, назначением нистатина),
витаминотерапей, применением эубиотиков и
т. п.

• отрицательное воздействие на иммунную
систему. Кэтой группе осложнений отно­
сят прежде всего аллергические реакции.
Причинами развития гиперчувствительности
может быть сам препарат, продукты его распа­
да, а также комплекс препарата с сывороточ­
ными белками. Возникновение такого рода
осложнений зависит от свойств самого пре­
парата, от способа и кратности его введения,
индивидуальной чувствительности пациента
к препарату. Аллергические реакции разви­
ваются примерно в 10 % случаев и проявля­
ются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека
Квинке. Относительно редко встречается та­
кая тяжелая форма проявления аллергии, как
анафилактический шок. Такое осложнение

чаще дают бета-лактамы (пенициллины), ри-фамицины. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложнений состоит в тща­тельном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Кроме того, антибиотики обладают некоторым иммуно-депрессивным действием и могут способство­вать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета.

• эндотоксический шок (терапевтический)
Это явление, которое возникает при лече­
нии инфекций, вызванных грамотрицатель-
ными бактериями. Введение антибиотиков
вызывает гибель и разрушение клеток и вы­
свобождение больших количеств эндотокси­
на. Это закономерное явление, которое со­
провождается временным ухудшением кли­
нического состояния больного.

• взаимодействие с другими препаратами
Антибиотики могут способствовать потен­
цированию действия или инактивации других
препаратов (например, эритромицин стиму­
лирует выработку ферментов печени, которые
начинают ускоренно метаболизировать ле­
карственные средства разного назначения).

Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепа-ратов оказывает на микробы не только прямое угнетающее или губительное воздействие, но также может привести к формированию ати­пичных форм микробов (например, к обра­зованию L-форм бактерий или изменению других свойств микробов, что значительно затрудняет диагностику инфекционных забо­леваний) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных ле­карственных средств ведет также к форми­рованию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости — антибиотико-резистентности (достаточно часто).

Лекарственная устойчивость бактерий

Антибиотикорезистентность — это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопре-паратам. Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими

концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость

Некоторые виды микробов природно ус­тойчивы к определенным семействам антиби­отиков или в результате отсутствия соответс­твующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (на­пример, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соеди­нений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость

Начиная с 1940-х годов, когда началась «эра антибиотиков», бактерии стали чрезвычай­но быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым пре­паратам. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная садаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Она, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех анти­биотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микро­бы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен­тности микробов особенно значима для внут-рибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множес­твенная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резис­тентности

Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (г-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в попу­ляции бактерий в результате:

* мутаций в хромосоме бактериальной клеткис последующей селекцией(т. е. отбором) му­тантов.Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, ко­торые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения анти­биотика, т. е. сам препарат не влияет на час­тоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя ре­зистентные штаммы. Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (се­рия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пени-циллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка);

* переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид).Плазмиды резистен­тности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков. Впервые такая множественная резистентность была описа­на японскими исследователями в отношении кишечных бактерий. Сейчас показано, что она встречается и у других групп бактерий. Некоторые плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга. Например, бета-лактамаза, кодируемая плазмидой ТЕМ-1, широко распространена у грамотрицательных бактерий и встречается у кишечной палочки и других кишечных бак­терий, а также у гонококка, резистентного к пенициллину, и гемофильной палочки, резис­тентной к ампициллину;

* переноса транспозонов, несущих г-гены(или мигрирующих генетических последова­тельностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом гены резистентности могут передаваться да­лее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.