Обратная связь
|
Переход фибриногена в фибрин Третья стадия процесса свертывания крови – переход фибриногена в фибрин – включает 3 этапа. На первом из них под влиянием фактора IIa от фибриногена отщепляются 2 фибринпептида А и 2 фибринпептида В, в результате чего образуются фибрин-мономеры. На втором этапе, благодаря процессу полимеризации, формируются вначале димеры и олигомеры фибрина, трансформирующиеся в дальнейшем в волокна фибрина – протофибриллы легко растворимого фибрина, или фибрина s (soluble), быстро лизирующегося под влиянием протеаз (плазмина, трипсина). В процесс образования фибрина вмешивается фактор XIII (фибриназа, фибринстабилизирующий фактор), который после активации тромбином в присутствии Ca2+ прошивает фибринполимеры дополнительными перекрестными связями, благодаря чему появляется труднорастворимый фибрин, или фибрин i (insoluble). В результате этой реакции сгусток становится резистентным к мочевине и фибринолитическим (протеолитическим) агентам и плохо поддается разрушению (рис. 28).
Образовавшийся фибриновый сгусток, благодаря тромбоцитам, входящим в его структуру, сокращается и уплотняется (наступает ретракция) и прочно закупоривает поврежденный сосуд.
Естественные антикоагулянты
Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты, и фибринолитического звена системы гемостаза.
Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные – образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.
Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины) и 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).
К антитромбопластинам, в первую очередь, относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он способен блокировать комплекс факторов III+VII+Ха+Са2+, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему механизму. Недавно обнаружен еще один ингибитор внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименование TFPI2 (анексин V), однако он обладает меньшей активностью, чем TFPI.
К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S(PrC, PrS) и особый белок, синтезируемый эндотелием, – тромбомодулин. Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбина PrC переходит в активное состояние (PrCa), чему способствует кофактор PrS. PrCa разрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы по внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.
Недавно появились сообщения, что PrS способен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствии PrC.
Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III(A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кДа. Самостоятельно A-III обладает слабым антикоагулянтным действием. В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаном гепарином (Г) – A-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин. Существует высокомолекулярный гепарин (нефракционированный) с ММ от 25 до 35 кДа и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кДа. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с A-III и нейтрализует преимущественно фактор Xa, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» до тромбина. Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелия TFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 29).
За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта – белка антитромбина II, однако его активность уступает A-III.
Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.
Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина является a1-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит a2-макроглобулин.
К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантитела к активным факторам свертывания крови (IIa, Xa и др.), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие рецепторы») к активированным факторам свертывания крови. Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.
Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома.
К вторичным антикоагулянтам относятся "отработанные" факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.
Таблица 8
Основные естественные антикоагулянты
Первичные
Антитромбин III
| a2-глобулин. Синтезируется в печени. Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, факторов Xa, IXa, XIa, XIIa, калликреина и в меньшей степени – плазмина и трипсина. Плазменный кофактор гепарина.
| Гепарин
| Сульфатированный полисахарид. Трансформирует антитромбин III из прогрессивного в антикоагулянт немедленного действия, значительно повышая его активность. Образует комплексы с тромбогенными белками и гормонами, обладающие антикоагулянтным и неферментативным фибринолитическим действием.
| Кофактор гепарина II
| Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина.
| a2-антиплазмин
| Белок. Ингибирует действие плазмина, трипсина, хемотрипсина, калликреина, фактора Xa, урокиназы.
| a2-макроглобулин
| Слабый прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина.
| a1-антитрипсин
| Ингибитор тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa, трипсина и плазмина.
| С1-эстеразный ингибитор или ингибитор комплемента I
| a2-нейроаминогликопротеид. Инактивирует калликреин, предотвращая его действие на кининоген, факторы XIIa, IXa, XIa и плазмин.
| TFPI
| Ингибирует комплекс ТF+VIIa+Xа.
| TFPI2 или анексин V
| Образуется в плаценте. Ингибирует комплекс ТF+VIIa +Xа.
| Протеин С
| Витамин-К-зависимый белок. Образуется в печени и в эндотелии. Обладает свойствами сериновой протеазы. Инактивирует факторы Va и VIIIa и стимулирует фибринолиз.
| Протеин S
| Витамин-К-зависимый белок, образуется эндотелиальными клетками. Усиливает действие протеина С.
| Тромбомодулин
| Гликопротеин, фиксированный на цитоплазматической мембране эндотелия. Кофактор протеина С, связывается с фактором IIa и инактивирует его.
| Ингибитор самосборки фибрина
| Полипептид, образуется в различных тканях. Действует на фибринмономер и полимер.
| "Плавающие" рецепторы
| Гликопротеиды, связывают факторы IIa и Xa, а возможно и другие сериновые протеазы. Значение в норме и патологии мало изучено.
| Аутоантитела к активным факторам свертывания
| Находятся в плазме, ингибируют факторы IIa, Xa и др. Значение в норме мало изучено.
|
Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза
(при свертывании крови, фибринолизе и т.д.)
Антитромбин I
| Фибрин. Адсорбирует и инактивирует тромбин.
| Дериваты (продукты деградации) протромбина
| Ингибирует факторы Xa, Va.
| Фибринопептиды
| Продукты протеолиза фибриногена тромбином, ингибируют фактор IIa.
| Продукты деградации фибриногена и фибрина (чаще последнего), ПДФ
| Нарушают полимеризацию фибринмономера, блокируют фибриноген и фибринмономер (образуют с ними комплексы), ингибируют факторы IXа, IIa, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.
|
Фибринолиз
Фибринолиз является неотъемлемой частью системы гемостаза, всегда сопровождает процесс свертывания крови и даже активируется теми же самыми факторами (XIIa, калликреином, ВМК и др.). Являясь важной защитной реакцией, фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов фибриновыми сгустками, а также приводит к реканализации сосудов после остановки кровотечения. Компоненты фибринолиза играют важную роль в удалении внеклеточного матрикса и, кроме того, регулируют рост и деление клеток, заживление ран, регенерацию мышц, рост и метастазирование опухолей и т.д.
Ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин (иногда его называют фибринолизин), который в циркуляции находится в неактивном состоянии в виде профермента плазминогена. Под воздействием его активаторов происходит расщепление пептидной связи Arg561-Val562 плазминогена, в результате чего образуется плазмин. Активный центр плазмина находится в легкой цепи, представляющей малоспецифичную протеазу, способную расщеплять практически все белки плазмы.
В кровотоке плазминоген встречается в двух основных формах – в виде нативного профермента с NH2-терминальной глутаминовой кислотой – глу-плазминогена, и в виде частично подвергшегося протеолизу – лиз-плазминогена. Последний приблизительно в 20 раз быстрее трансформируется физиологическими активаторами в плазмин, а также имеет большее сродство к фибрину.
Фибринолиз, как и процесс свертывания крови, может протекать по внешнему и внутреннему пути. Внешний путь активации плазминогена осуществляется при участии тканевых активаторов, которые синтезируются главным образом в эндотелии. К ним, в первую очередь, относится тканевой активатор плазминогена(ТРА). Кроме того, активатором плазминогена является урокиназа, образуемая в почках (в юкстагломерулярном аппарате), а также фибробластами, эпителиальными клетками, пневмоцитами, децидуальными клетками плаценты и эндотелиоцитами. Многие клетки содержат рецепторы к урокиназе, что послужило основанием считать её основным активатором фибринолиза в межклеточном пространстве, обеспечивающем протеолиз в процессе клеточного роста, деления и миграции клеток. По мнению З.С. Баркагана, во внешнем пути активации фибринолиза принимают также участие активаторы форменных элементов крови – лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.
Внутренний путь активации фибринолиза, осуществляемый плазменными активаторами, разделяется на Хагеман-зависимыйиХагеман-независимый. Первый из них протекает под влиянием факторов XIIa, калликреина и ВМК, которые переводят плазминоген в плазмин. Хагеман-зависимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови.
Хагеман-независимый фибринолиз может осуществляться под влиянием протеинов С и S (рис. 30).
Образовавшийся в результате активации плазмин вызывает расщепление фибрина. При этом появляются ранние (крупномолекулярные) и поздние (низкомолекулярные) продукты деградации фибрина, или ПДФ(рис. 31).
В плазме находятся и ингибиторы фибринолиза. В настоящее время выявлено 4 типа ингибитора активатора плазминогена и урокиназы. Важнейшим из них является ингибитор первого типа (PAI-1), который нередко называют эндотелиальным. Вместе с тем, он синтезируется не только эндотелием, но и гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами и мышечными клетками. PAI-1 является ингибитором сериновых протеаз. Его особенность заключается в том, что переход из неактивной в активную форму осуществляется без частичного протеолиза (за счет конформационного изменения молекулы) и является обратимым процессом. Хотя концентрация PAI-1 примерно в 1000 раз ниже, чем других ингибиторов протеаз, ему принадлежит основная роль в регуляции начальных стадий фибринолиза.
До 90% всей антифибринолитической активности сосредоточено в a-гранулах тромбоцитов, которые выбрасываются в кровоток при их активации. Скапливаясь в местах повреждения эндотелия, тромбоциты также высвобождают PAI-1. Эта реакция имеет большое значение для репарации поврежденной сосудистой стенки.
Важнейшим ингибитором фибринолиза является a2-антиплазмин, связывающий не только плазмин, но и трипсин, калликреин, урокиназу, ТАP и, следовательно, вмешивающийся как на ранних, так и на поздних стадиях фибринолиза. Сильным ингибитором плазмина служит a1-протеазный ингибитор(a1-антитрипсин). Кроме того, фибринолиз тормозится a2-макроглобулином, С1-инактиватором, а также целым рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами.
Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза.
При ускорении свертывания крови и одновременном торможении фибринолиза создаются благоприятные условия для развития тромбозов, эмболий и ДВС-синдрома.
Наряду с ферментативным фибринолизом, по мнению профессора Б.А. Кудряшова и его учеников, существует так называемый неферментативный фибринолиз, который обусловлен комплексными соединениями естественного антикоагулянта гепарина с ферментами и гормонами. Неферментативный фибринолиз приводит к расщеплению нестабилизированного фибрина, очищая сосудистое русло от фибринмономеров и фибрина s.
|
|