Основные направления иммуномодулирующей терапии

Назначение с лечебной или профилактической целью препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью, при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунной системы, называется иммунокоррекцией, а сами препараты можно разделить на 4 группы: иммуномодуляторы, иммунокорректоры, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы –лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функцию иммунной системы (эффективную иммунную защиту);

Иммунокорректоры– средства и воздействия, обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретные нарушения того или иного звена иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного звена иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Иначе говоря, это иммуномодуляторы «точечного» действия.

Иммуностимуляторы–средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки и другие).

Иммунодепрессанты–средства, подавляющие иммунный ответ.

Существуют 3 основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы.

Иммунодефицитычаще всего наблюдаются при инфекционных заболеваниях. При этом проявляются как первичные, так и вторичные иммунодефициты. Даже при первичных иммунодефицитах хорошо продуманная иммунотерапия может дать положительный эффект. Сказанное, в частности, относится к общей вариабельной иммунологической недостаточности, когда наблюдается генетическая несостоятельность образования всех классов иммуноглобулинов. При этом использование иммуномодуляторов может способствовать активации В-лимфоцитов и приводить к усилению выработки иммуноглобулинов.

Главной мишенью иммуномодулирующей терапии являются вторичные иммунодефициты, возникающие при трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации. Нет таких хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, при которых не страдала бы иммунная система. Однако исследование иммуннограммы часто не дает ответа, в каком звене иммунитета наблюдается дефект. Поэтому при наличии в организме инфекционно-воспалительного процесса и тяжелого течения заболевания можно назначать больному иммуномодулирующие препараты даже в тех случаях, когда серьезных нарушений в клеточном и гуморальном иммунитете не выявлено.

По механизму действия J.W. Hadden разделил иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки.

В преобладающем большинстве случаев мишенями для препаратов микробного происхождения (продегиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид) являются фагоциты – моноциты, макрофаги и нейтрофилы. Активация макрофагов, в свою очередь, ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, благодаря чему усиливаются реакции как клеточного, так и гуморального иммунитета. Условно этот тип воздействия на иммунную систему назван центростремительным.

Основными мишенями для действия тимических препаратов (тималин, тимоген, вилон, тактивин, тимозин, тимотропин, иммунофан и др.) являются Т-лимфоциты. Эти иммуномодуляторы должны усиливать пролиферацию Т-клеток за счет повышения продукции IL-2. Кроме того, тимические препараты должны оказывать иммуномодулирующее действие на синтез провоспалительных цитокинов и, в частности, на продукцию IL-6 и TNFa. Названные цитокины обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, приводя, в конечном итоге, к изменению их функциональной активности, вплоть до моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот путь воздействия назван центробежным, то есть он распространяется от центра к периферии.

Некоторые иммуномодуляторы, такие как миелопид, гемалин, бурсилин, способны действовать в обоих направлениях, т.е. оказывать влияние на клетки фагоциты и влиять на состояние клеточного иммунитета.

«Иммунная система "работает" по принципу сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему», – пишут Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин. Поэтому, вне зависимости от исходной направленности, в конечном итоге изменяется состояние иммунной системы в целом.

В комплексном лечении вторичных иммунодефицитов могут быть использованы препараты как центробежного, так и центростремительного действия. Однако более целесообразно применять иммуномодуляторы, влияющие на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. действующие центростремительно от периферии (АПК) к центру (Т- и В-лимфоцитам).

Опыт применения иммуномодуляторов тималина, тимогена и вилона в Читинской медицинской академии при самых различных инфекционных (гепатиты А и В, рожистое воспаление, брюшной тиф, инфекционный менингит и др.) и воспалительных заболеваниях (гнойные разлитые перитониты, абсцессы, флегмоны, деструктивные заболевания легких, острые и хронические бронхопневмонии, эндометриты, холециститы, остеомиелиты, ожоги и отморожения, осложненные септицемией, септические состояния) свидетельствует о том, что применение иммуномодуляторов значительно улучшает состояние больных, уменьшает процент осложнений и летальности и значительно сокращает сроки пребывания больных в стационаре.

Аллергические заболевания. Использование иммуномодуляторов при аллергических заболеваниях целесообразно в тех случаях, когда основной патологический процесс осложняется вторичными иммунодефицитами. Примерами таких состояний может служить атопическая бронхиальная астма с явлениями гнойно-обструктивного бронхита, атопический дерматит с пиодермией, рецидивирующая герпетическая или цитомегаловирусная инфекция. При этом использование иммуномодуляторов приводит к ликвидации осложнений, что значительно продлевает сроки ремиссии и улучшает течение основного заболевания. При аллергических заболеваниях происходит активация Тх2, благодаря чему повышается продукция IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13. Известно, что IL-5 является фактором роста и активации эозинофилов, тогда как IL-4 и IL-13 индуцируют В-клетки к синтезу IgE. Из сказанного вытекает вывод, что одной из причин аллергических заболеваний является повышение активности Тh2. Если иммуномодулирующие препараты будут снижать активность этих клеток, то можно ожидать улучшение состояния больных.

Наблюдениями, проведенными в нашей академии, показано, что использование тималина и тимогена при атопической бронхиальной астме у детей в межприступный период приводит к удлинению сроков ремиссии (до 1 года и более) и значительному улучшению состояния больных (отсутствие астматического статуса).

Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях с успехом применяются иммунодепрессанты, действие которых направлено на подавление остроты воспалительного процесса. Их использование дает нередко хороший клинический эффект. Вряд ли подобное лечение можно считать этиотропным: оно направлено на симптоматику, а не причину заболевания.

В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний лежит дисбаланс Тh1/Тh2. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах наблюдается повышенная активность Тh1, при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах и некоторых видах анемий – Тh2. Если опираться на сказанное, то можно прийти к выводу, что иммуномодуляторы, нормализующие соотношение Тh1/Тh2, должны оказывать благоприятный эффект на течение аутоиммунных процессов. Однако в настоящее время такие препараты не созданы и не обнаружены среди арсенала лекарственных средств. Вот почему при аутоиммунных заболеваниях иммуномодуляторы применяются лишь для ликвидации присоединившегося инфекционного процесса.

Обнадеживающим при аутоиммунных заболеваниях и, в частности, при рассеянном склерозе и красном плоском лишае оказалось использование Ifb, снижающего продукцию Ifg и TNFa. При псориазе, являющемся Тh1 опосредованным процессом, в последнее время используется противовоспалительный цитокин IL-10. Исследованиями, проведенными в стенах нашей академии, показано, что при псориазе значительное улучшение наблюдается при комбинированном применении иммуномодулятора тималина и нейрогуморального корректора эпиталамина (Исаева М.П.).

Мы считаем, что при аутоиммунных заболеваниях иммуномодуляторы необходимо применять с чрезвычайной осторожностью, дабы не навредить больному.

В заключение следует сформулировать общие принципы использования иммуномодуляторов в клинической практике у больных с недостаточностью противоинфекционной защиты:

1. Иммуномодуляторы обязательно назначать в комплексе с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными и противовирусными препаратами.

2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного лечения.

3. При гнойных разлитых перитонитах назначать иммуномодуляторы следует не ранее, чем через 3 дня, а при ожогах и отморожениях – на 5-7 сутки после получения термической травмы.

4. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено системы иммунитета, при инфекционных и воспалительных заболеваниях можно применять без учета показателей иммунограммы, исходя из тяжести состояния больного.

5. Иммуномодуляторы следует использовать у ослабленных взрослых и детей с профилактической целью для предупреждения некоторых инфекционных заболеваний (ОРВИ, грипп и др.).

Группы крови

Учение о группах крови, как и множество других открытий в физиологии и медицине, возникло из потребностей клинической медицины. Несмотря на то, что кровь пытались переливать еще в глубокой древности, этот метод стал широко и с успехом применяться в клинической медицине только в ХХ веке. А до этого врачи больше увлекались кровопусканиями и, как это ни покажется странным, клизмами, которым приписывалось чудодейственное влияние. История открытия групп крови настолько поучительна, что мы считаем необходимым остановиться на ней несколько подробнее.

Немного истории

Если ты заболел, то нет лучшего средства, чем кровопускание. Так считали врачи разных стран на протяжении многих веков. В архивах древнего итальянского города Палермо было найдено стихотворение неизвестных преподавателей медицинской школы:

Весенний воздух – лучшее из благ,

Парильни, ванны по весне полезней.

Полезно кровь пускать, поскольку так

Мы лечим даже в старости болезни.

Восход Венеры – тоже добрый знак,

Но здесь излишества подобны бездне.

Совершенно согласен с утверждением, что полезны ванны и парильни, и даже не стану возражать против того, что не следует чрезмерно увлекаться радостями, связанными с «восходом Венеры». А вот что касается кровопусканий...

Обильное кровопускание, произведенное с целью излечить гениального Рафаэля, стало причиной его смерти. Пытались лечить от пневмонии с помощью кровопускания и Декарта, после чего он благополучно скончался. Не смог оправиться от обильного кровопускания и Мирабо. Моцарт умер вовсе не от яда и, конечно, Сальери здесь не причем. Великому композитору было произведено кровопускание, после которого он настолько ослаб, что не смог справиться с банальной простудой.

Рвотные, слабительные и кровопускания – вот 3 кита, на которых держалась эмпирическая медицина до ХIХ века. Однако теоретическое обоснование кровопускания, как единственно верного способа лечения, было дано ещё в XIV веке «светилами» медицины Гюи и Шолиаком, которые указывали, что кровоизвлечение можно остановить в любой момент, когда это покажется необходимым, между тем как введенное лекарство удалить из организма невозможно. Более того, Шолиак считал, что кровопускание не может быть вредным: если выпускать плохую кровь, то она будет замещаться хорошей, а если выпускать хорошую, то на смену ей появится еще лучшая.

Показания к кровопусканию были необыкновенно широки: болезни почек, суставов, органов дыхания, чахотка, оспа, подагра, эпилепсия, истерия и многие другие. Кровопускания проводили беременным женщинам и даже грудным детям.

Журнал «Друг здравия», выходивший в Петербурге в прошлом веке, писал: «При трахоме рекомендуется кровопускание до обморока». Так же советовали лечить цингу, менингиты, дифтерийный круп, скарлатину и другие заболевания.

Нет никакого сомнения, что при некоторых болезнях, в частности, при отравлениях, при гипертонических кризах, можно с большой осторожностью производить извлечение небольшого количества крови (кровопускание резко повышает агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови, что может привести к образованию тромбов в сосудистом русле со смертельным исходом). Однако и без дополнительных разъяснений ясно, что в большинстве случаев кровопускание может принести только вред.

К счастью, в 60-х годах прошлого века врачи наконец-то одумались. С кровопусканием стали бороться всерьез, и теперь возникла другая проблема: как сделать безопасным переливание крови тем людям, которые в этом нуждаются.

Между тем, в самый разгар увлечения кровопусканиями, рвотными и клистирами ученые думали и о том, что своевременное переливание крови человеку может спасти ему жизнь. Так, французский врач Гуфланд еще в 17 веке писал, что Людовику XIII за 10 месяцев сделали 47 раз кровопускание, 215 раз давали слабительное и произвели 210 промывательных клизм, вместо того, чтобы сделать ему только одно переливание крови от здорового человека, которое спасло бы его.

В 1666 году лондонский анатом и физиолог Ричард Лоуэр перелил кровь от одной собаки к другой и доказал, что трансфузии крови возможны с целью заместительной терапии. А француз Жан Дени в том же году переливает кровь от ягненка к человеку. Как это ни покажется удивительным, переливание прошло успешно и не привело к ощутимым осложнениям. Вполне возможно, что это объясняется небольшим количеством перелитой крови. Вместе с тем в 1667 году два английских врача Кинг и Кокс переливали кровь от животных одного вида животным другого вида и при этом указали на недопустимость подобных медицинских мероприятий. Несмотря на это во второй половине XVII века во всем мире было произведено около 20 переливаний крови от животных к человеку, но далеко не все они закончились столь благополучно.

В 1819 году английский акушер Блендель произвел первое переливание крови от человека к человеку. Он перелил кровь женщине, погибающей от кровопотери после родов. Кровь для трансфузии была взята у мужа роженицы. Переливание прошло успешно. Ободренный первым успехом, Блендель сделал еще 11 трансфузий, главным образом, роженицам, погибавшим от обильных маточных кровотечений.

В России первое переливание крови человеку было проведено акушером Вольфом роженице, «истекающей кровью после родов». Кровь для переливания также была взята от мужа женщины. Больную удалось спасти. Однако последующие 4 трансфузии, проведенные Вольфом при тех же условиях, закончились для больных трагически.

Несмотря на то, что нередко гемотрансфузии приводили к тяжелейшим осложнениям и даже летальным исходам, в XIX веке во всем мире было сделано около 600 переливаний крови.

Первая монография по переливанию крови принадлежит русскому физиологу Алексею Матвеевичу Филомафитскому. Она вышла в 1848 году и носила название «Трактат о переливании крови, как единственное средство спасти угасающую жизнь, составленный в историческом, физиологическом и хирургическом отношении».

Новая эра в учении о переливании крови связана с именем лауреата Нобелевской премии американского ученого австрийского происхождения Карла Ландштейнера, сообщившего в 1901 году об открытии им трех групп крови. Вскоре К. Ландштейнер уведомляет мир о наличии у человека относительно редко встречающейся IV группы крови.

Практически в то же время (1907 год), не зная об открытии К. Ландштейнера, чешский врач Ян Янский сообщает, что им выявлены групповые признаки крови, на основе которых можно решать вопрос о переливании крови от человека к человеку.

Наконец, в 1909 году американец Мосс также сообщает об открытии им 4-х групп крови. Новая эра в учении о переливании крови вступила в свои права.

За открытие групповых признаков крови К. Ландштейнеру в 1930 году была присуждена Нобелевская премия. За выдающиеся заслуги в области учения о группах крови этот ученый был удостоен звания почетного доктора наук Венского, Брюссельского, Кембриджского, Чикагского, Гарвардского университетов.

Вслед за открытием основных групп крови последовало обнаружение антигенов в эритроцитах, играющих немаловажную роль в переливании крови. Так, в 1940 году К. Ландштейнер и его сотрудник А. Винер устанавливают в эритроцитах наличие нового агглютиногена, получившего наименование резус-фактор (Rh+). А в 1941 году К. Ландштейнер и другой его сотрудник Ф. Левин сообщают о наличии в эритроцитах системы антигенов, названных ими M, N и P.

В 1926 году в Москве А.А. Богдановым по решению Наркомздрава был создан первый в мире Институт переливания крови. А вскоре аналогичные институты открылись в Ленинграде, Минске и многих столицах союзных республик.

В России немало сделали для развитии трансфузиологии А.А. Багдасаров, А.Н. Филатов, А.Е. Киселев, О.К. Гаврилов, А.И. Воробьев и многие другие.

Но если эскулапы предыдущих столетий увлекались частыми кровоизвлечениями и тем самым нередко наносили непоправимый вред больному, то врачи ХХ века грешили непомерно частыми, без серьезных на то показаний, переливаниями крови, что также не способствовало здоровью людей.

Система AB0

С открытием групп крови стало понятно, почему в одних случаях трансфузии крови проходят успешно, а в других заканчиваются трагически для больного. К. Ландштейнер впервые обнаружил, что сыворотка, или плазма, одних людей способна агглютинировать (склеивать) эритроциты других людей. Это явление получило наименование изогемагглютинации. В основе изогемагглютинации лежит наличие в эритроцитах Аг, названных агглютиногенами и обозначаемых буквами A и B, а в плазме – природных Ат, или агглютининов, именуемых a и b. Агглютинация эритроцитов наблюдается лишь в том случае, если встречаются одноименные агглютиноген и агглютинин (Аг и Ат): A и a, B и b. Почему же это происходит?

Установлено, что агглютинины, являясь природными Ат, имеют два центра связывания, а потому одна молекула агглютинина способна образовать мостик между двумя эритроцитами. Но каждый из эритроцитов может при участии агглютининов связаться с соседним, благодаря чему возникает конгломерат (агглютинат) эритроцитов.

Приведенные факты говорят о том, что в крови одного и того же человека не может быть одноименных агглютиногенов и агглютининов, ибо в противном случае у здоровых людей происходило бы массовое склеивание эритроцитов, что несовместимо с жизнью. Отсюда ясно, что существует только 4 комбинации, при которых не встречаются одноименные агглютиногены и агглютинины, или 4 группы крови: I – ab, II – Ab, III – Ba, IV – AB.

Кроме агглютининов в плазме или сыворотке крови содержатся соединения, получившие наименование гемолизины. Их также 2 вида, и они обозначаются, как и агглютинины, буквами a и b. При встрече одноименных агглютиногена и гемолизина наступает гемолиз эритроцитов. Действие гемолизинов проявляется при температуре 37-40°С. Вот почему при переливании несовместимой крови у человека уже через 30-40 сек. наступает гемолиз эритроцитов. При комнатной температуре, если встречаются одноименные агглютиногены и агглютинины, происходит агглютинация, а не гемолиз.

Наконец, в плазме людей II, III, IV групп крови имеются антиагглютинины – агглютиногены, покинувшие эритроцит. Обозначаются они, как и агглютиногены, буквами A и B (табл. 5).

Таблица 5