Средства, стимулирующие адренергические синапсы

Адреномиметики

Адреномиметики делят на:

1) α-адреномиметики;

2) β-адреномиметики;

3) α-, β-адреномиметики (возбуждают одновременно α- и β-адренорецепторы).

α-Адреномиметики

α₁-Адреномиметики

При возбуждении α₁-адренорецепторов в гладких мышцах через G_q-белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата (IР₃), который способствует высвобождению ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са²⁺ с кальмодулином активируется киназа лёгких цепей миозина. Фосфорилирование лёгких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведёт к сокращению гладких мышц (рис. 13).

Основные фармакологические эффекты α₁-адреномиметиков:

1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки);

2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).

Фенилэфрин (Phenylephrine; мезатон) – α₁-адреномиметик. При внутривенном или подкожном введении (а также при назначении внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает рефлекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения – 0,5–2 ч. Прессорный эффект фенилэфрина используют при артериальной гипотензии.

При закапывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок (препарат Ирифрин) зрачок расширяется без изменения аккомодации в течение 4–6 ч. Это может быть использовано при исследовании глазного дна, а также при иридоциклите для предупреждения образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.

Сосудосуживающее действие фенилэфрина используют в оториноларингологии, в частности при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фенилэфрин назначают при геморрое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо адреналина. Противопоказания к назначению фенилэфрина – гипертоническая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов.

Мидодрин(Midodrine; гутрон) – α₁-адреномиметик; в организме превращается в более активное соединение – десглимидодрин. Повышает тонус артерий и вен, оказывает гипертензивное действие. На сердце существенно не влияет (возможна незначительная рефлекторная брадикардия).

Препарат назначают внутрь (биодоступность 98 %) в таблетках или каплях 2 раза в сутки, а также вводят внутримышечно или внутривенно при артериальной гипотензии. Мидодрин эффективно предупреждает и устраняет ортостатическую гипотензию. Мидодрин повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, поэтому препарат применяют при самопроизвольном мочеиспускании.

α₂-Адреномиметики

При возбуждении внесинаптических α₂-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через G_i-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 26). Уменьшается угнетающее влияние протеинкиназы А на киназу лёгких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется фосфорилирование лёгких цепей миозина, фосфоламбан угнетает Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума, транспортирующую ионы Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум; уровень Са²⁺ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.

Рис. 26. Механизм влияния α₂-адреномиметиков и β₂-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; КЛЦМ – киназа лёгких цепей миозина; СР – саркоплазматический ретикулум; Са_i²⁺ – цитоплазматический Са²⁺.

К α₂-адреномиметикам относятся нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, тетризолин.

Нафазолин(нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом происходит сужение сосудов слизистой оболочки носа и уменьшение воспалительной реакции. Эмульсию нафазолина – санорин применяют 2 раза в день.

Ксилометазолин (Xylometazoline; галазолин) сходен по действию и применению с нафазолином. Препарат применяют в виде капель в нос (назальные капли) и дозированного назального спрея. Препарат действует через несколько минут, уменьшает гиперемию и отёк слизистой оболочки носа. Продолжительность действия – несколько часов. Применяется при ринитах, синуситах.

Оксиметазолин (Oxymetazoline; назол) применяют в виде назального спрея при ринитах с затруднённым дыханием. Действие начинается через 15 мин и продолжается 6–10 ч.

Тетризолин (Tetryzoline) – сосудосуживающее, противовоспалительное средство. В виде глазных капель (препарат Визин) применяют при раздражении, гиперемии глаз, аллергическом конъюнктивите. В виде назальных капель (препарат Тизин) применяют при ринитах.

К α₂-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств.

Клонидин (Clonidine; клофелин, гемитон), так же как и нафазолин, ксилометазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией α₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов в продолговатом мозге.

Клонидин стимулирует α₂-адренорецепторы в центре барорецепторного депрессорного рефлекса (ядра солитарного тракта). При этом через вставочные нейроны активируются центры вагуса, и через тормозные вставочные нейроны угнетается сосудодвигательный центр.

Клонидин – эффективное гипотензивное средство. Оказывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этанола, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам.

Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).

В офтальмологии клонидин применяют в виде глазных капель (по одной капле 0,25–0,5 % раствора 2–3 раза в день) при открытоугольной форме глаукомы. Клонидин суживает сосуды ресничного тела и уменьшает продукцию (процесс фильтрации) внутриглазной жидкости. После закапывания раствора клонидина в конъюнктивальный мешок снижение внутриглазного давления начинается через 30 мин и достигает максимума через 3 ч; длительность действия – около 8 ч.

Гуанфацин (Guanfacine; эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клонидина большей продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только α₂-адренорецепторы, не влияя на Ι₁-рецепторы. Гуанфацин назначают внутрь при артериальной гипертензии.

β-Адреномиметики

β₁-Адреномиметики

При возбуждении β₁-адреноренорепторов сердца через G_s-белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са²⁺-каналы клеточной мембраны; увеличивается поступление ионов Са²⁺ в цитоплазму кардиомиоцитов.

В клетках синоатриального узла вход ионов Са²⁺ ускоряет четвёртую фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.

В волокнах рабочего миокарда поступающие в клетку ионы Са²⁺ стимулируют (через рианодиновые рецепторы) выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума; уровень Са²⁺ в цитоплазме существенно повышается. Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С (часть тормозного комплекса – тропонин–тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин–тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).

При возбуждении β₁-адреноренорепторов в клетках атриовентрикулярного узла ускоряются нулевая и четвёртая фазы потенциала действия. Облегчается атриовентрикулярная проводимость, и повышается автоматизм клеток атриовентрикулярного узла.

При возбуждении β₁-адреноренорепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.

При возбуждении β₁-адреноренорепторов в юкстагломерулярных клетках почек увеличивается секреция ренина.

Добутамин(Dobutamine) – β₁-адреномиметик. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяют как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно (капельно).

β₂-Адреномиметики

β₂-Адренорецепторы локализованы:

1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, 1/4 β-адренорецепторов желудочков сердца);

2) в цилиарном теле (при возбуждении β₂-адренорецепторов увеличивается продукция внутриглазной жидкости);

3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, ЖКТ, миометрий); при возбуждении β₂-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.

При возбуждении β₂-адреноренорепторов через G_s-белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А. В сердце возбуждение β₂-адренорецепторов ведёт к тем же эффектам, что и возбуждение β₁-адренорецепторов.

Иначе проявляется возбуждение β₂-адреноренорепторов в гладких мышцах сосудов, бронхов, ЖКТ, миометрия. При стимуляции β₂-адреноренорепторов через G_s-белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А, которая фосфорилирует фосфоламбан и киназу лёгких цепей миозина; при этом активность фосфоламбана и киназы лёгких цепей миозина снижается.

В результате нарушается фосфорилирование лёгких цепей миозина и снижается уровень Са²⁺ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфоламбана на Са²⁺-АТФ-азу саркоплазматического ретикулума, и таким образом активируется переход ионов Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум).

Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, ЖКТ, миометрия (рис. 26).

β₂-Адреномиметики снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия; умеренно расширяют кровеносные сосуды.

β₂-Адреномиметики делят на:

1) β₂-Адреномиметики короткого действия (около 6 ч) – сальбутамол, фенотерол, гексопреналин;

2) β₂-Адреномиметики длительного действия (около 12 ч) – кленбутерол, сальметерол, формотерол.

β₂-Адреномиметики короткого действия – сальбутамол (Salbutamol; вентолин), фенотерол (Fenoterol; беротек, партусистен) – назначают ингаляционно, внутрь или внутривенно; длительность действия – 6 ч.

Применяют указанные препараты:

1) для купирования приступов бронхиальной астмы (в основном ингаляционно);

2) в качестве токолитиков – для прекращения преждевременной родовой деятельности (вводят внутривенно, затем назначают внутрь);

3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.

В акушерской практике в качестве токолитика (при угрозе преждевременных родов) применяют также гексопреналин (Hexoprenaline; гинипрал).

β₂-Адреномиметики длительного действия – кленбутерол (Clenbuterol), сальметерол (Salmeterol), формотерол (Formoterol) – назначают ингаляционно для предупреждения приступов бронхиальной астмы. Эти препараты начинают действовать примерно через 15 мин (непригодны для купирования приступов) и действуют около 12 ч.

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков:

– тахикардия;

– беспокойство;

– снижение диастолического давления;

– головокружение;

– тремор.

β₁-, β₂-Адреномиметики

Изопреналин(Isoprenaline; изопротеренол, изадрин) стимулирует β₁- и β₂-адренорецепторы.

В связи со стимуляцией β₁-адренорецепторов изопреналин облегчает атриовентрикулярную проводимость и применяется при атриовентрикулярном блоке II и III степеней, препарат назначают в виде таблеток под язык 3–4 раза в сутки.

В связи со стимуляцией β₂-адренорецепторов изопреналин устраняет бронхоспазм и может быть применён ингаляционно для купирования приступов бронхиальной астмы.

Побочные эффекты изопреналина:

– тахикардия;

– сердечные аритмии;

– тремор рук;

– головная боль;

– сухость во рту.

Орципреналин(Orciprenaline) применяют ингаляционно при приступах бронхиальной астмы. Действие начинается через 10–15 мин, максимум действия через 1–1,5 ч, длительность бронхорасширяющего эффекта – 3–6 ч. Внутрь препарат назначают для профилактики приступов бронхиальной астмы, при брадикардии, атриовентрикулярном блоке.

α-, β-Адреномиметики

Норадреналин (Noradrenaline; норэпинефрин, Norepinephrine) – лекарственный препарат норадреналина; по химической структуре соответствует медиатору – норадреналину. Возбуждает α₁- и α₂-адренорецепторы, а также β₁-адренорецепторы. Действие на β₂-адренорецепторы незначительно.

В связи с возбуждением α₁- и α₂-адренорецепторов норадреналин суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление.

Норадреналин стимулирует β₁-адренорецепторы и в экспериментах на изолированном сердце вызывает тахикардию. Однако в целом организме из-за повышения артериального давления рефлекторно активируются тормозные влияния вагуса, и обычно развивается рефлекторная брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норадреналин вызывает тахикардию (рис. 27). Вводят норадреналин внутривенно (капельно). При назначении внутрь препарат разрушается; при введении под кожу или в мышцы вследствие резкого сужение сосудов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата продолжается несколько минут, так как он быстро захватывается норадренергическими нервными окончаниями. При случайном введении норадреналина мимо вены для профилактики некроза ткани в место введения норадреналина вводят фентоламин.

Рис. 27. Влияние атропина на действие норадреналина. АД – артериальное давление; НА – норадреналин.

Основное показание к применению норадреналина – острое снижение артериального давления.

При применении норадреналина в больших дозах возможны:

– затруднение дыхания;

– головная боль;

– сердечные аритмии.

Противопоказан норадреналин при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).

Адреналин (Adrenaline; эпинефрин, Epinephrine) – лекарственный препарат адреналина; по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы адренорецепторов (табл. 5). Вводят адреналин парентерально: под кожу, внутримышечно и внутривенно медленно (при назначении внутрь неэффективен).

Таблица 5. Сравнительное влияние адреномиметиков на адренорецепторы

Адреналин:

1) расширяет зрачки глаз (стимулирует α₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки);

2) стимулирует деятельность сердца (стимулирует β₁- и β₂-адренорецепторы):

а) усиливает и учащает сокращения сердца;

б) облегчает атриовентрикулярную проводимость;

в) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца;

3) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (стимулирует α₁- и α₂-адренорецепторы);

4) расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулирует β₂-адренорецепторы);

5) расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует β₂-адренорецепторы);

6) активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стимулирует β₂-адренорецепторы).

В связи с возбуждением α₁- и α₂-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако адреналин возбуждает также и β₁-, β₂-адренорецепторы, поэтому при его действии возможно расширение сосудов.

β₂-адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину, и их возбуждение более продолжительно по сравнению с α-адренорецепторами. При использовании обычных доз адреналина вначале преобладает его влияние на α-адренорецепторы – сосуды суживаются. Но после того как прекращается возбуждение α-адренорецепторов, действие адреналина на β₂-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение (рис. 28).

Рис. 28. Влияние адреналина на тонус артериальных сосудов. Сосудосуживающее действие адреналина связано с активацией α₁- и α₂-адренорецепторов. Сосудорасширяющее действие адреналина связано с активацией β₂-адренорецепторов.

В условиях целого организма адреналин вызывает сужение одних кровеносных сосудов (сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах – сосуды внутренних органов) и расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).

В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосуживающим действием адреналин повышает артериальное давление (главным образом систолическое). Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введении адреналина. В этом случае вначале возможна кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым снижением артериального давления, которое затем вновь повышается.

Прессорное действие адреналина при однократном внутривенном введении кратковременно (минуты), затем артериальное давление быстро снижается, как правило, ниже исходного уровня. Эта последняя фаза в действии адреналина связана с его влиянием на β₂-адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), которое продолжается некоторое время после того, как действие на α-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление возвращается к исходному уровню (рис. 29).

Рис. 29. Влияние адреналина на артериальное давление (схема). α₁, α₂, β₁, β₂ – обозначения подтипов адренорецепторов, с возбуждением которых связаны фазы влияния адреналина (Адр) на артериальное давление.

Действие адреналина можно анализировать с помощью α-адреноблокаторов и β-адреноблокаторов (рис. 30). На фоне α-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление; на фоне β-адреноблокаторов прессорный эффект адреналина увеличивается.

Рис. 30. Влияние адреналина на артериальное давление на фоне α-адреноблокаторов и β-адреноблокаторов. Адр – адреналин.

Применение адреналина. Способность препарата суживать сосуды, повышать артериальное давление и расслаблять мышцы бронхов используют при аллергических реакциях, в частности при анафилактическом шоке (проявляется падением артериального давления, спазмом бронхов). При анафилактическом шоке адреналин – препарат выбора – повышается артериальное давление и устраняет бронхоспазм.

Адреналин применяют при остановке сердца. В этом случае 5–7 мл разведённого в 10 раз 0,1 % ампульного раствора препарата вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого желудочка. При этом повышается эффективность непрямого массажа сердца.

При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит к прекращению приступа (действие адреналина при подкожном введении продолжается около часа). Артериальное давление при этом мало изменяется.

Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его раствора к растворам местных анестетиков для уменьшения их всасывания и удлинения действия.

В виде глазных капель (2 % раствор по одной капле 2–3 раза в день) адреналин применяют при открытоугольной форме глаукомы. Продукция внутриглазной жидкости вначале может незначительно и кратковременно повышаться (стимуляция β₂-адренорецепторов эпителия ресничного тела), а затем длительно снижается (десенситизация β₂-адренорецепторов эпителия ресничного тела). По-видимому, адреналин может уменьшать продукцию внутриглазной жидкости также за счёт сужения сосудов ресничного тела и уменьшения фильтрации.

В связи со способностью адреналина повышать содержание глюкозы в крови его можно использовать при гипогликемии.

Побочное действие адреналина:

– артериальная гипертензия, головная боль;

– тахикардия, аритмии, боли в области сердца;

– беспокойство;

– тремор (дрожание) рук.

При передозировке адреналин может вызывать страх, беспокойство, тремор, нарушения сердечного ритма, головную боль. Возможно кровоизлияние в мозг вследствие резкого повышения артериального давления.

Противопоказан адреналин при гипертонической болезни, коронарной недостаточности (резко повышает потребность сердца в кислороде), выраженном атеросклерозе, беременности, галотановом наркозе (вызывает сердечные аритмии).