Пиши Дома Нужные Работы

Обратная связь

Глава 14. Миорелаксанты центрального действия


Миорелаксанты центрального действия снижают тонус скелетных мышц, оказывая влияние на активность нейронов спинного и головного мозга.

Тизанидин(Tizanidine; сирдалуд) – производное имидазолина; α2-адреномиметик. Стимулирует пресинаптические α2-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение из интернейронов возбуждающих аминокислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения. Нарушаются полисинаптические механизмы поддержания мышечного гипертонуса, снижаются центральные тонические влияния на скелетные мышцы, и уменьшается тонус скелетных мышц. Тизанидин обладает анальгетическими свойствами.

Назначают тизанидин внутрь при хронических спастических состояниях скелетных мышц спинального и церебрального происхождения; болезненных спазмах скелетных мышц, связанных с заболеваниями позвоночника (спондилез, остеохондроз); болезненной спастичности мышц; неврологических заболеваниях; дегенеративных заболеваниях спинного мозга, рассеянном склерозе, нарушениях мозгового кровообращения; инсульте; черепно-мозговых травмах.

Баклофен (Baclofen) блокирует моно- и полисинаптические пути спинного мозга и в связи с этим снижает мышечный тонус, уменьшает спастичность. Оказывает обезболивающее действие, так как стимулирует пресинаптические ГАМКА-рецепторы первичных афферентных терминалей и уменьшает высвобождение субстанции Р и возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат).

Назначают баклофен внутрь при гипертонусе скелетных мышц после инсульта, черепно-мозговых травм, при заболеваниях спинного мозга, для уменьшения мышечной спастичности и болей при рассеянном склерозе.



Толперизон(Tolperisone; мидокалм) блокирует Ν-холинорецепторы полисинаптических рефлекторных путей спинного мозга. Назначают толперизон внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно при неврологических состояниях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц.

К миорелаксантам центрального миорелаксирующего действия относятся бензодиазепины.


Глава 15. Вещества с анальгетической активностью


Анальгетики – вещества, которые избирательно устраняют или ослабляют чувство боли, не влияя на другие виды чувствительности и не угнетая сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также сознание и другие виды чувствительности, тогда как анальгетики в терапевтических дозах не угнетают какие-либо виды чувствительности, кроме болевой, и не нарушают сознание.

Для устранения боли применяют и местные анестетики. Однако в отличие от анальгетиков местные анестетики устраняют не только болевую чувствительность, но и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.

Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Устранение боли – основное показание для назначения анальгетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использованы некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.

Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью:

1) вещества центрального действия:

а) опиоидные (наркотические) анальгетики;

б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;

в) препараты смешанного действия;

2) анальгетические средства преимущественно периферического действия (нестероидные противовоспалительные средства; ненаркотические анальгетики).

Опиоидные (наркотические) анальгетики

Опий (от греч. opos – сок) – высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применялись при сильных болях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, кодеин – производные фенантрена – обладают анальгетическими свойствами. Папаверин – производное изохинолина – не является анальгетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, то есть расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.

Фармакологические свойства опия в основном определяются морфином, которого в опии содержится около 10 %.

Морфин выделил из опия в 1805 году аптекарь Friedrich Serturner (Германия). До настоящего времени морфин применяют в качестве одного из лучших обезболивающих лекарственных препаратов для устранения боли при травмах, инфаркте миокарда, у онкологических больных. Морфин эффективно устраняет боль любого генеза и изменяет эмоциональное отношение к боли, устраняет чувство тревоги, страх боли.

Установлено, что в организме человека морфин стимулирует специфические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют μ- (мю), κ- (каппа) и δ- (дельта) рецепторы (табл. 7). Были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов – β-эндорфин (стимулирует μ-рецепторы и δ-рецепторы), энкефалины и динорфины (стимулируют в основном κ-рецепторы).


Таблица 7. Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов

Эффекты μ-рецепторы κ-рецепторы δ-рецепторы
Анальгезия:      
Супраспинальная + + +
Спинальная + + + + +
Седативное действие + + + +
Эйфория + + +
Дисфория + + +
Миоз + + +
Угнетение дыхания + + + + +
Снижение моторики ЖКТ + + + + +
Лекарственная зависимость + + + +

 

Вещества, стимулирующие опиоидные рецепторы, называют опиоидами. При стимуляции опиоидных рецепторов ингибируется аденилатциклаза, и в связи с этим уменьшается вход Са2+ через Са2+-каналы.

Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, различаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:

1) полные агонисты опиоидных рецепторов, то есть вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;

2) частичные агонисты опиоидных рецепторов, то есть более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов;

3) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов – вещества, которые стимулируют рецепторы одного подтипа и блокируют рецепторы другого подтипа.

Классификация опиоидных (наркотических) анальгетиков:

1) полные агонисты опиоидных рецепторов (морфин; кодеин; дигидрокодеин; тримеперидин; фентанил);

2) частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфин);

3) агонисты–антагонисты опиоидных рецепторов (буторфанол; налбуфин).

Полные агонисты опиоидных рецепторов

Среди полных агонистов опиоидных рецепторов выделяют:

- производные фенантрена – морфин, кодеин, дигидрокодеин, героин;

- производные фенилпиперидина – тримеперидин, фентанил, ремифентанил.

Производные фенантрена

Морфин (Morphinum) – высокоэффективный опиоидный анальгетик. Стимулирует μ-рецепторы и в меньшей степени κ- и δ-рецепторы.

Вводят морфин под кожу, внутримышечно, в тяжёлых случаях – внутривенно. При введении под кожу действует через 10–15 мин.

При назначении внутрь морфин менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24 %); действует через 20–30 мин.

Морфин мало липофилен и лишь частично проникает через гематоэнцефалический барьер. Длительность действия морфина – 4–5 ч (t1/2 – 2–3 ч). Существуют препараты морфина для назначения внутрь пролонгированного действия (таблетки, которые высвобождают морфин в течение 12 или 24 ч).

Фармакологические эффекты морфина:

1. Анальгезия. Связана в основном с возбуждением μ-рецепторов (μ1-рецепторы) и в меньшей степени с возбуждением κ-рецепторов и δ-рецепторов. При возбуждении опиоидных рецепторов через Gi-белки ингибируется аденилатциклаза, и в связи с этим не активируются Са2+-каналы. Кроме того, через посредство G-белков морфин активирует K+-каналы.

Механизм анальгетического действия морфина:

- нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

- усиление нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

- изменение эмоционального отношения к боли.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных афферентных терминалей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ганглиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы, в связи с чем блокируются Са2+-каналы пресинаптической мембраны и уменьшается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат). Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует K+-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.

Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спинном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности в неспецифических ядрах таламуса.

Морфин усиливает нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов в афферентных путях, стимулируя опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагигантоклеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов, усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (рис. 38). Эти тормозные влияния опосредованы через высвобождение серотонина и норадреналина.

Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональное восприятие боли, уменьшает страх боли, тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.

Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и менее – при острой кратковременной боли.

 

Рис. 38. Механизм анальгетического действия морфина. СОВ – серое околоводопроводное вещество; ПГКЯ – парагигантоклеточное ядро; БЯШ – большое ядро шва; ГП – голубое ятно; SG – substantia gelatinosa;

 

2. Эйфория. Связана с возбуждением μ-рецепторов. Характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чувства недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т. п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину – морфинизма.

Эйфория чаще возникает при применении морфина для устранения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).

3. Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

4. Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазодвигательных нервов (ядра Edinger–Westphal); устраняется атропином. Точечные зрачки – характерный признак систематического применения морфина.

5. Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.

6. Угнетение дыхания связано в основном с возбуждением μ-рецепторов (β2-рецепторы). Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к СO2. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объём дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глубоким.

Морфин повышает тонус бронхов (стимуляция центров вагуса и гистаминогенное действие).

7. Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге.

8. Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга.

Непосредственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.

9. Снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта.Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения, но ослабляет пропульсивные сокращения кишечника) и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констатацией.

Морфин уменьшает секрецию желчи, секрецию поджелудочной железы, желез кишечника.

Морфин повышает тонус сфинктера Одди и желчевыводящих протоков (повышается давление желчи).

10. Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики), сфинктера мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

11. Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной астмой препарат может вызывать бронхоспазм.

12. Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшаются уровни АКТГ, гидрокортизона. Увеличивается секреция пролактина и антидиуретического гормона (возможна олигурия).

Применение морфина. Морфин применяют как анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, злокачественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болях достигается профилактика болевого шока.

При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами – атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.

Морфин назначают внутрь при сильном кашле. Его вводят внутривенно при остром отёке лёгких. Эффективность морфина в этом случае связывают с расширением легочных и периферических вен (уменьшается экссудация), с уменьшением одышки (при уменьшении частоты дыхания снижается возможность вспенивания транссудата), а также с уменьшением психомоторного возбуждения. Морфин применяют при сильной одышке, связанной с сердечно-сосудистой недостаточностью (сердечная астма).

Морфин в основном вводят парентерально (под кожу, внутримышечно или внутривенно). Длительность действия морфина – 4–6 ч. Для более продолжительного действия используют шприц-насос с постоянным введением не более 20 мг за 4 ч.

При назначении внутрь морфин всасывается медленно; биодоступность – 24 %. При хроническом болевом синдроме морфин назначают внутрь в таблетках пролонгированного действия (с медленным высвобождением морфина) по 30, 60 и 100 мг.

Побочное и токсическое действие морфина. Побочное действие морфина может проявляться тошнотой, рвотой, констипацией, брадикардией, урежением дыхания.

В связи с повышением уровня СO2 возможны расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.

У людей, которые не испытывают боль, морфин может вызывать дисфорию.

В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием (угнетение сосудодвигательного центра), так и с высвобождением гистамина.

При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна также ортостатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжёлую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приёмам морфина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем что при отмене морфина развиваются выраженные явления абстиненции. В начале – слезотечение, насморк, потливость, гусиная кожа, затем – беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях.

Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые принимали систематически морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к нему.

При повторном применении морфина возможно относительно быстрое развитие привыкания к морфину и веществам сходного действия (перекрёстное привыкание). Ослабляются анальгетическое действие, эйфория; для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию.

В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмотря на повышение дозы, почти полностью исчезает, но прекратить введения морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.

При систематическом применении морфина повышается устойчивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения приёма морфина (например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана высокая доза морфина может оказаться смертельной.

Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода.

Морфин не назначают детям в возрасте до двух лет, так как они очень чувствительны к этому препарату.

Нельзя назначать морфин кормящим женщинам, так как с молоком матери морфин попадает в организм ребенка и может вызывать тяжелое отравление.

Противопоказан морфин при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышении внутричерепного давления, гипертрофии простаты.

Острое отравление морфином характеризуется такими симптомами, как поверхностное редкое дыхание, резкое сужение зрачков и ослабление реакции на свет (при асфиксии зрачки расширяются), гиперемия кожи, повышение тонуса скелетных мышц, брадикардия, снижение артериального давления, развитие коматозного состояния. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие остановки дыхания.

Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов налоксон(Naloxone). Длительность действия налоксона около 2 ч (при необходимости инъекции налоксона повторяют). У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.

Так как морфин выделяется в просвет желудка, проводят повторные промывания желудка 0,02 % раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взвесью активированного угля (для адсорбции морфина). После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.

В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции лёгких.

Ускоренное выведение морфина из организма осуществляют с помощью форсированного диуреза или перитонеального диализа.

Омнопон(Omnoponum; пантопон) – смесь пяти алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаверин, нарцеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48–50 %. Благодаря высокому содержанию морфина омнопон применяется по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алкалоид изохинолинового ряда – папаверин, обладающий миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связанных со спазмами гладких мышц, например при почечной и печёночной коликах, омнопон имеет преимущество перед морфином.

По химической структуре и фармакологическим свойствам с морфином сходны кодеин (метилморфин), дигидрокодеин и героин (диацетилморфин).

Кодеин(Codeine) – алкалоид опия; 3-метиловый эфир морфина. В терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен по сравнению с морфином (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50 %). В качестве обезболивающего средства кодеин применяют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например с парацетамолом.

Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания. Возможна лекарственная зависимость к кодеину.

Дигидрокодеин (Dihydrocodeine) назначают внутрь в качестве обезболивающего и противокашлевого средства. Обезболивающий эффект развивается через 2–4 ч; длительность действия – 12 ч. Применяют дигидрокодеин при болевом синдроме, связанном с травмами, переломами, ожогами, злокачественными новообразованиями, при послеоперационных болях.

Героин (Heroin) активнее морфина (3 мг героина по действию равны 10 мг морфина). В организме быстро гидролизуется в активный 6-моноацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В большинстве стран применение этого препарата запрещено.

Производные фенилпиперидина

Производные фенилпиперидина – тримеперидин, просидол, фентанил, ремифентанил – по химической структуре существенно отличаются от морфина. Однако по фармакологическим свойствам эти препараты сходны с морфином.

Тримеперидин (Trimeperidine; промедол) по сравнению с морфином в 2 раза менее активен и менее эффективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуждающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойствами. Стимулирует сокращения миометрия. Длительность действия – 2–4 ч.

Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах, а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Побочное действие тримеперидина может проявляться тошнотой, головокружением, слабостью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.

Просидол (Prosidol) по химической структуре и свойствам близок к тримеперидину. При применении в виде буккальных (защёчных) таблеток производит быстрый анальгетический эффект. Препарат вводят также под кожу и внутривенно.

Фентанил (Fentanyl) стимулирует в основном μ-рецепторы. Примерно в 100 раз активнее морфина, то есть применяется в дозах, которые в 100 раз меньше, чем дозы морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее морфина, то есть устраняет боли при недостаточной эффективности морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Длительность действия фентанила – 20–30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания. В связи с холиномиметическими свойствами фентанил вызывает брадикардию, снижает артериальное давление.

Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболивания в послеоперационном периоде. Раствор фентанила вводят внутривенно в течение 5– 10 мин (при быстром введении возможен спазм дыхательных мышц).

В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат – Таламонал) фентанил применяют для нейролептаналгезии (метод обезболивания с сохранённым сознанием при хирургических операциях). Дроперидол:

1) потенцирует анальгетическое действие фентанила;

2) устраняет у пациентов чувство тревоги, страха, беспокойство, способствуя развитию безразличного отношения к окружающему, в том числе и к хирургическому вмешательству (состояние нейролепсии).

Нейролептанальгезию используют при небольших хирургических вмешательствах, болезненных диагностических процедурах.

Фентанил или таламонал могут быть применены для устранения боли при инфаркте миокарда, травмах и др. В связи с выраженным угнетающим влиянием фентанила на дыхательный центр возможна необходимость искусственной вентиляции лёгких.

Для устранения хронических болей используют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) – пластырь с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч; терапевтические концентрации в крови достигаются через 8–12 ч.

Ремифентанил (Remifentanil) сходен по свойствам с фентанилом. Вводят ремифентанил путём внутривенной инфузии. Действие начинается через минуту и после окончания инфузии сохраняется 5–10 мин. В связи с быстрым и коротким действием ремифентанил особенно пригоден для устранения боли во время хирургической операции.

Применяют ремифентанил в качестве анальгетика при вводном наркозе, в послеоперационном периоде. Побочные эффекты ремифентанила:

– угнетение дыхания;

– артериальная гипотензия;

– ригидность скелетных мышц;

– тошнота, рвота.






ТОП 5 статей:
Экономическая сущность инвестиций - Экономическая сущность инвестиций – долгосрочные вложения экономических ресурсов сроком более 1 года для получения прибыли путем...
Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ - На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона...
Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях - Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента...
Схема построения базисных индексов - Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) - относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления...
Тема 11. Международное космическое право - Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию...



©2015- 2018 pdnr.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.