Препараты группы IA (Хинидин, прокаинамид, дизопирамид)

Хинидин (Quinidine) – правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хинидин блокирует Na⁺-каналы, поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует K⁺-каналы, поэтому замедляет реполяризацию.

Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пуркинье различают следующие фазы (рис. 40):

– фаза 0 – быстрая деполяризация (1–2 мсек);

– фаза 1 – ранняя реполяризация;

– фаза 2 – плато;

– фаза 3 – поздняя реполяризация;

– фаза 4 – спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяризация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет частоту потенциалов, то есть автоматизм волокон Пуркинье.

Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные каналы клеточной мембраны (рис. 41):

– фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na⁺;

– фаза 1 связана с выходом ионов K⁺;

– фаза 2 – выход ионов K⁺, вход ионов Са²⁺ и отчасти Na⁺;

– фаза 3 – выход ионов K⁺;

– фаза 4 – выход K⁺ (убывает) и вход Na⁺ (нарастает).

Рис. 40. Потенциалы действия волокна Пуркинье. Фаза 0 – быстрая деполяризация; фаза 1 – ранняя реполяризация; фаза 2 – плато; фаза 3 – поздняя реполяризация; фаза 4 – спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация).

Рис. 41. Связь движения ионов и фаз потенциала действия волокна Пуркинье.

Хинидин блокирует Na⁺-каналы и замедляет быструю деполяризацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4). Хинидин блокирует K⁺-каналы и замедляет реполяризацию (фаза 3) (рис. 42).

Рис. 42. Влияние хинидина на потенциал действия волокна Пуркинье.

В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижает возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.

В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длительность потенциала действия волокон Пуркинье.

В связи с увеличением длительности потенциала действия и снижением возбудимости хинидин увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП – период невозбудимости между двумя распространяющимися импульсами; рефрактерный период, по окончании которого достаточно сильное раздражение вызывает распространяющееся возбуждение) (рис. 43, 44).

Рис. 43. Влияние хинидина на эффективный рефрактерный период волокна Пуркинье

Рис. 44. Влияние хинидина на фазы потенциала действия и свойства волокон Пуркинье. ↓ – замедление

Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.

Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу reentry (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 45, 46).

Рис. 45. Распространение потенциалов действия по разветвлениям волокон Пуркинье.

Рис. 46. Механизм возникновения аритмии по типу reentry.

Хинидин полностью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекращает повторный вход возбуждения (рис. 47).

Рис. 47. Действие хинидина при аритмиях по типу reentry.

При однонаправленном блоке – антидромный повторный вход возбуждения (reentry) вызывает дополнительный потенциал.

Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, связанных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардиомиоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается.

На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое угнетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значительно ниже, чем в волокнах Пуркинье (табл. 9), и процессы деполяризации (фазы 0 и 4) связаны в основном со входом Са²⁺ (рис. 48).

Таблица 9. Электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца

Рис. 48. Потенциал действия клетки синоатриального узла. Фазы 0 и 4 связаны со входам ионов Са²⁺.

Начало фазы 4 потенциала действия синоатриального узла связывают с Na⁺-током (N_f-тοκ). Блокируя этот ток, хинидин может несколько снижать автоматизм синоатриального узла, поэтому у некоторых больных вызывает незначительную брадикардию. В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие), поэтому чаще вызывает незначительную тахикардию. Ваголитическое действие хинидина связано с его М-холиноблокирующими свойствами и, вероятно, со способностью хинидина уменьшать выделение ацетилхолина.

В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяризации (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са²⁺ и в меньшей степени – входом Na⁺ (рис. 49). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и, соответственно, снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хинидин за счёт ваголитического действия устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикулярную проводимость.

Рис. 49. Потенциал действия клетки атриовентрикулярного узла. Фазы 0 и 4 связаны со входом ионов Са²⁺ и частично ионов Na⁺.

В волокнах рабочего миокарда желудочков потенциалы действия сходны с потенциалами действия волокон Пуркинье (рис. 50) с той только разницей, что в них отсутствует фаза 4 (волокна рабочего миокарда в норме не обладают автоматизмом).

Рис. 50. Потенциалы действия кардиомиоцитов. СА – синоатриальный узел; АВ – атриовентрикулярный узел; ВП – волокна Пуркинье; MB – мышечные волокна.

Сходны по форме, но значительно короче потенциалы действия мышечных волокон предсердий.

Действуя на мышечные волокна желудочков и предсердий, хинидин замедляет фазы 0 и 3 потенциалов действия; таким образом снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что препятствует патологической циркуляции импульсов.

Хинидин ослабляет сокращения миокарда (отрицательное инотропное действие). Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (α-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления сосудов хинидин снижает артериальное давление.

Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и наджелудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и предсердных экстрасистолах.

Побочные эффекты хинидина:

- снижение силы сокращений сердца;

- снижение артериального давления, головокружение, обморок;

- нарушение атриовентрикулярной проводимости;

- цинхонизм (звон в ушах, снижение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, дезориентация);

- тошнота, рвота, диарея;

- тромбоцитопения, гемолитическая анемия;

- аллергические реакции.

Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5 %) может вызывать сердечные аритмии. Аритмогенное (проаритмическое) действие хинидина связывают с удлинением потенциала действия кардиомиоцитов (возможность ранней постдеполяризации, аритмии типа torsade de pointes), а также с угнетением проводимости волокон Пуркинье, образованием однонаправленного блока и возникновением аритмий по типу reentry.

Прокаинамид (Procainamide; новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает α-адреноблокирующими свойствами. Назначают прокаинамид внутрь, а в экстренных случаях вводят внутривенно или внутримышечно, в основном при желудочковых, реже – при наджелудочковых тахиаритмиях (для прекращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.

Побочные эффекты прокаинамида:

- артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида);

- гиперемия лица, шеи;

- нарушения атриовентрикулярной проводимости;

- тошнота, рвота;

- головная боль;

- бессонница.

При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы – кожные сыпи, артралгия).

Дизопирамид (Disopyramide; ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Из побочных эффектов выражены угнетающее влияние дизопирамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан дизопирамид при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II–III степеней.

Препараты группы IB

Лидокаин, мексилетин, фенитоин – в отличие от препаратов группы IA меньше влияют на проводимость, не блокируют калиевые каналы (чистые блокаторы натриевых каналов), не увеличивают, а уменьшают длительность потенциала действия (соответственно, уменьшается ЭРП).

Лидокаин (Lidocaine; ксикаин) – местный анестетик и одновременно эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат неэффективен при назначении внутрь. Вводят лидокаин внутривенно. Действие лидокаина кратковременно (t_1/2 – 1,8 часа), поэтому обычно растворы лидокаина вводят внутривенно капельно.

В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4).

В отличие от препаратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает длительность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Na⁺-каналы в фазу плато (фаза 2), лидокаин укорачивает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше (рис. 51).

Рис. 51. Влияние лидокаина на потенциал действия волокна Пуркинье.

Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хинидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (отношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).

На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтических дозах лидокаин мало влияет на сократимость миокарда, артериальное давление, атриовентрикулярную проводимость.

Применяют лидокаин только при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии, в том числе и при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

Лидокаин является препаратом выбора для устранения желудочковых аритмий, связанных с инфарктом миокарда. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (возможно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокращений сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).

Побочные эффекты лидокаина:

- умеренное угнетение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);

- повышенная возбудимость, головокружение;

- парестезии;

- тремор.

При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориентация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная гипотензия, судороги, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.

Мексилетин(Mexiietine) – аналог лидокаина, эффективный при назначении внутрь.

Фенитоин(Phenytoin; дифенин) – противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сходными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

Препараты подгруппы 1C

Пропафенон(Propafenone; ритмонорм) значительно замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0), спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияет на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, пропафенон выраженно угнетает возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счёт снижения возбудимости увеличивается ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабочего миокарда. Пропафенон угнетает атриовентрикулярную проводимость; обладает слабой β- адреноблокирующей активностью.

Пропафенон эффективен при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмы мерцательной аритмии, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия), желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях.

Однако обладает выраженными аритмогенными свойствами (может вызывать аритмии у 10 % больных), снижает сократимость миокарда. Поэтому препарат применяют только при неэффективности других противоаритмических средств. Назначают внутрь или внутривенно.

Лаппаконитина гидробромид(Lappaconitine hydrobromide; аллапинин) – препарат алкалоида аконита белоустого (Aconitum leucostomum). Помимо антиаритмических (антифибрилляторных) свойств обладает умеренными коронарорасширяющими, спазмолитическими, холиноблокирующими и седативными свойствами. Не влияет существенно на сократимость миокарда и артериальное давление. Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно при наджелудочковой и желудочковой экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии, приступах мерцания или трепетания предсердий. Длительность действия – 8 ч.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы – пропранолол (Propranolol), метопролол (Metoprolol), атенолол (Atenolol) и др. – II класс противоаритмических средств.

Блокируя β-адренорецепторы, β-адреноблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в связи с этим снижают:

1) автоматизм синоатриального узла;

2) автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла;

3) автоматизм волокон Пуркинье (рис. 52).

Рис. 52. Механизм противоаритмического действия β-адреноблокаторов. СА – синоатриальный узел; АВ – атриовентрикулярный узел; ВП – волокна Пуркинье.

Применяют β-адреноблокаторы в основном при наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии.

При фибрилляции или трепетании предсердий β-адреноблокаторы обычно не устраняют аритмию предсердий, но, затрудняя атриовентрикулярную проводимость, нормализуют частоту сокращений желудочков. β-Адреноблокаторы могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

Побочные эффекты β-адреноблокаторов:

- сердечная недостаточность;

- брадикардия;

- нарушение атриовентрикулярной проводимости;

- повышенная утомляемость;

- повышение тонуса бронхов (противопоказаны при бронхиальной астме);

- сужение периферических сосудов;

- усиление действия гипогликемических средств (устранение гипергликемического действия адреналина).

При передозировке β-адреноблокаторов рекомендуют применять глюкагон (Glucagon) – препарат гормона поджелудочной железы, обладающий кардиотоническими свойствами (стимулирует глюкагоновые рецепторы кардиомиоцитов и через G_S-белки активирует аденилатциклазу). Препарат вводят внутривенно, внутримышечно или под кожу.

Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы калиевых каналов)

Препараты этой группы составляют III класс противоаритмических средств. К ним относятся амиодарон, соталол, бретилий, ибутилид, дофетилид, нибентан.

Амиодарон (Amiodarone; кордарон) – йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при разных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчивых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амиодарон высокоэффективен для перевода (конверсия) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки, реже – внутривенно (капельно).

Амиодарон блокирует K⁺-каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего миокарда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала действия и ЭРП.

Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влияние на Na⁺- и Са²⁺-каналы, а также обладает неконкурентными β-адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III, но и к ΙΑ, II и IV классам противоаритмических средств.

Амиодарон эффективен практически при всех формах тахиаритмий и экстрасистолии. В частности, в связи с его способностью увеличивать эффективный рефрактерный период в кардиомиоцитах (волокна проводящей системы, мышечные волокна) амиодарон эффективно прекращает мерцательную аритмию (фибрилляция). Мерцательная аритмия связана с возникновением циркуляции возбуждения по разнообразным функциональным замкнутым цепям кардиомиоцитов. Амиодарон увеличивает эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов и прекращает циркуляцию возбуждения. Таким же образом действуют и другие антиаритмические вещества III класса, а также вещества I класса, увеличивающие эффективный рефрактерный период (хинидин, прокаинамид) (рис. 53).

Рис. 53. Влияние увеличения эффективного рефрактерного периода (ЭРП) на циркуляцию возбуждения по замкнутым цепям кардиомиоцитов. При увеличении ЭРП кардиомиоцитов циркуляция возбуждения прекращается.

Амиодарон обладает неконкурентными α-адреноблокирующими свойствами и расширяет кровеносные сосуды.

В связи с блокадой Са²⁺-каналов и β-адренорецепторов амиодарон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), снижает атриовентрикулярную проводимость, а в связи с блокадой α-адренорецепторов расширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Амиодарон эффективен при стенокардии, для профилактики обострений коронарной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Амиодарон высоко липофилен, надолго депонируется в тканях (жировая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организма, в основном с желчью (t_1/2 – 60–100 дней). При длительном систематическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обычно не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувствительной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).

Другие побочные эффекты амиодарона:

- брадикардия; затруднение атриовентрикулярной проводимости;

- снижение сократимости миокарда;

- аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; тахикардия типа «пируэт»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ранней постдеполяризации – до окончания фазы 3) у 2–5 % больных;

- тремор, атаксия, парестезии, головокружение, бессонница, ночные кошмары;

- гиперфункция щитовидной железы (молекула амиодарона содержит йод) или гипофункция щитовидной железы (амиодарон нарушает превращение Т4 в Т3);

- нарушения функции печени;

- повышение тонуса бронхов; при внутривенном введении возможен бронхоспазм;

- интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсических кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); первые признаки – одышка, кашель; возможен фиброз легких;

- тошнота, рвота, металлический привкус во рту, констипация.

Соталол (Sotalol; бетапейс) – β-адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, то есть относится ко II и III классам противоаритмических средств. Применяют соталол при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мерцании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Соталол лишен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β-адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5–2 %).

Бретилия тозилат (Bretylium tosilate; орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желудочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирования аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.

Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и, соответственно, ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (конверсия) фибрилляции или трепетания предсердий в синусовый ритм.

Дофетилид (Dofetilid) и ибутилид (Ibutilide) – чистые препараты III класса; увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов. Дофетилид и ибутилид избирательно блокируют K⁺-каналы в фазе 3 потенциала действия волокон Пуркинье (быстрый калиевый ток – I_Kr-ток) и замедляют течение фазы 3, увеличивая таким образом длительность потенциала действия. Ибутилид помимо блокады K⁺-каналов активирует Na⁺-каналы в фазу 2 потенциала действия и таким образом также способствует его удлинению.

Дофетилид и ибутилид оказывают избирательное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии фибрилляции или трепетания предсердий в синусовый ритм и для профилактики фибрилляции или трепетания предсердий в последующем. Дофетилид назначают внутрь 2 раза в день; ибутилид вводят внутривенно в виде инфузий для купирования приступов мерцания или трепетания предсердий.

При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes (дофетилид – 0,9–3,3 %). Ибутилид может вызывать брадикардию, артериальную гипотензию, атриовентрикулярный блок.

Нибентан (Nibentane; нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид) – противоаритмическое средство III класса. Не влияет на синоатриальный узел и атриовентрикулярную проводимость. Вводят внутривенно медленно для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии или фибрилляции предсердий.

Боярышника плоды и цветки (fructus et flores Crataegi) содержат флавоноиды, холин, дубильные вещества, фитостерины, тритерпеновые кислоты (олеановая, урсуловая, кратеговая; улучшают мозговое и коронарное кровообращение, повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам). Препараты боярышника обладают противоаритмическими свойствами (по-видимому, действуют подобно противоаритмическим препаратам III класса) и умеренными кардиотоническими свойствами. Настойка, жидкий экстракт боярышника снижают возбудимость миокарда, повышают сократимость миокарда, устраняют спазмы сосудов, улучшают коронарное и мозговое кровообращение. Применяют препараты боярышника при мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии. Эффективны при ангионеврозах.