III. ВИДЫ ДИЗАЙНА БИОМЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Существует ряд парных разновидностей медицинских исследований, принципы организации которых в рамках пары противоположны:

1. Ретроспективные и проспективные.

Ретроспективные исследования базируются на архивных данных, при этом исследуемая группа подбирается на основе анализа историй болезни либо амбулаторных карт уже пролеченных больных; контрольная группа формируется по тому же принципу; все данные, интересующие исследователей, к этому моменту уже собраны в плановом порядке. Понятно, что клинические испытания не могут иметь ретроспективный дизайн, однако таким образом можно изучать факторы риска какого-либо заболевания или состояния или сравнивать эффективность нескольких общепринятых схем терапии.

Принцип проспективных исследований – формирование опытных и контрольных групп до начала сбора данных. При этом обычно формируются определенные правила включения изучаемых объектов (например, больных) в исследование; в дальнейшем они обследуются и/или получают лечение согласно заранее разработанному и утвержденному протоколу. Проспективный дизайн позволяет планировать лечебные вмешательства и, соответственно, используется для проведения клинических испытаний новых методов лечения либо лекарственных средств; тем не менее, он пригоден и для других исследований, не подразумевающих активное вмешательство в течение исследуемого процесса. Опытные и контрольные группы могут формироваться и на основе уже имеющейся на момент начала научной работы информации, например, данных из архивных историй болезни, но, если данное исследование предполагает анализ не архивной, а вновь получаемой лечебной и/или диагностической информации, то оно будет являться проспективным.

2. Экспериментальные и основанные на наблюдении (observational).

Экспериментальные исследования подразумевают активное вмешательство со стороны исследователей в ход исследуемого процесса; данное вмешательство планируется заранее, причем лица, включенные в контрольную группу (группы), таковому вмешательству не подвергаются, с тем, чтобы в дальнейшем использовать их для сравнительной оценки эффективности и/или побочных эффектов вмешательства в сравнении с общепринятыми. Соответственно, экспериментальные исследования вынужденно подразумевают наличие контрольной группы. Обычно в ходе исследования планируется одно активное вмешательство, реже – несколько последовательных (в этом случае значительно сложнее оценить эффект, производимый каждым из них в отдельности).

Исследования, основанные на наблюдении, предполагают пассивное наблюдение за изучаемым процессом без каких-либо внешних вмешательств. В этом случае также могут формироваться контрольные группы, например, состоящие из лиц, не подверженных действию тех или иных факторов риска либо не страдающих какими-либо заболеваниями; тем не менее, исследуемая группа может быть и единственной. Исследования, основанные на наблюдении, в основном используются для изучения естественного течения заболеваний, выявления значимых факторов риска развития того или иного состояния, а также для исследования отдаленных эффектов различных вмешательств, которым исследуемые лица подвергались в прошлом.

3. «Продольные» (longitudinal) и поперечные, или срезовые (cross-sectional).

При проведении поперечных исследований более или менее репрезентативная выборка объектов исследования (например, лиц, подверженных действию того или иного фактора риска) одномоментно (или за короткий промежуток времени) и однократно обследуется на предмет наличия какого либо заболевания или состояния (возможно, на предмет уровня какого-либо лабораторного показателя, например, холестерина). Результатом выполнения поперечного исследования является величина распространенности (prevalence, не путать с частотой – frequency) какого-либо явления на момент / короткий временной интервал проведения исследования. Поперечные исследования недороги, непродолжительны и быстро приносят результат, но чреваты серьезными систематическими ошибками в зависимости от принципов подбора исследуемой выборки; даже при должной рандомизации степень репрезентативности выборки невозможно оценить до начала исследования, если хотя бы приблизительные данные о распространенности изучаемого явления отсутствуют. По завершении исследования может оказаться, что группа обследуемых лиц была исходно слишком мала (чрезмерно высокая дисперсия значений изучаемого признака), либо, наоборот, избыточно велика (при низкой дисперсии значений). Из-за простоты выполнения и дешевизны поперечные исследования нередко используются для первичной, предварительной оценки распространенности какого-либо явления в целевой популяции; в дальнейшем полученные данные используются для создания репрезентативных выборок (процедура sample size calculation).

В продольных исследованиях группа изучаемых лиц наблюдается в течение определенного (обычно – длительного), предварительно запланированного отрезка времени. Группы исследуемых лиц обычно называются когортами; возможно пополнение когорт непосредственно в ходе исследования. Обычно члены когорты находятся под наблюдением вплоть до момента выявления у них заранее оговоренного исхода (например, до развития острого либо хронического заболевания, выздоровления либо смерти). Кроме того, число участников исследования может уменьшаться по естественным причинам (смерть от причин, не связанных с изучаемым заболеванием / состоянием, переезд, мотивированный или немотивированный отказ от участия в исследовании и т.д.). Те участники, у которых ожидаемый исход так и не был выявлен, наблюдаются вплоть до окончания запланированного периода исследования (если он не будет продлен). Продольные исследования позволяют выявлять отдаленные результаты различных вмешательств, факторы риска инфекционных и соматических заболеваний, уровень и динамику заболеваемости в течение длительного времени, феномен взаимодействия лекарственных препаратов и т.п. Поскольку многие из ожидаемых исходов - относительно редкие явления, размеры когорт обычно весьма велики; нередко когорты бывают национальными или интернациональными, т.е. охватывают всю целевую популяцию в одной или нескольких странах. Продольные исследования могут быть как экспериментальными, так и основанными на наблюдении.

Согласно B.R. Kirkwood [10], продольные исследования могут быть трех основных типов – когортные, исследования выживаемости (survival studies) и исследования вмешательств (intervention studies). В первом случае (когортные исследования) группа лиц наблюдается в течение оговоренного времени, при этом регистрируется частота встречаемости интересующих исследователя событий (т.н. «исходов» – см. далее), также производится учет воздействия одного или более факторов риска. Во втором случае (исследования выживаемости) индивидуумы включаются в изучаемую группу после появления у них некоего интересующего исследователей признака, например, какого-либо заболевания; регистрируется время, прошедшее до развития обострения заболевания либо смерти больного. Смысл исследований вмешательств, также называемых клиническими испытаниями (clinical trials), заключается в том, что исследуемые лица случайным образом распределяются в две или более исследуемых группы (обычно одна из этих групп не подвергается исследуемому вмешательству, либо пациенты из этой группы получают стандартную общепринятую терапию). В дальнейшем производится учет появления заранее оговоренных «исходов» во всех группах, после чего частота регистрации исходов в «опытных» группах сравнивается с таковой в контрольной. Кроме того, исследования могут предприниматься для выдвижения гипотезы либо проверки уже имеющейся гипотезы; данный аспект исследований не имеет никакого отношения к их дизайну.

Разновариантное сочетание вышеперечисленных характеристик биомедицинских исследований создает различные типы их организации (дизайна). В порядке увеличения доказательности эти разновидности дизайна располагаются следующим образом:

1. Описание отдельных случаев (единичных объектов наблюдения – case study);

2. Описание серии случаев (case series study);

3. «Срезовые» исследования (cross-sectional studies)

4. Исследование «случай-контроль» (case-control study);

5. Когортные исследования (cohort studies);

6. Рандомизированные контролируемые исследования (рандомизированные контролируемые клинические испытания – randomized controlled clinical trials);

7. Мета-анализ (meta-analysis).

Далее в руководстве будут представлены описания различных типов дизайна биомедицинских исследований с несколькими практическими примерами для каждой их разновидности; при возможности вместе с описанием будет приведена пошаговая инструкция по выполнению биомедицинских исследований, имеющих соответствующий дизайн.

Описание отдельных случаев

Исторически этот тип исследований является наиболее старым и одновременно – наименее доказательным. Данный тип дизайна подразумевает описание одного, реже – нескольких случаев редко встречающегося или ранее не описанного заболевания, состояния либо осложнения известного заболевания (обычно – выполняемое не исследователями, а клиницистами). Подобные исследования обычно являются ретроспективными (реже – проспективными), основанными на наблюдении и «продольными». Контрольная группа отсутствует, рандомизация при включении больных в исследуемую выборку не проводится, корректный статистический анализ полученных результатов невозможен, и основная ценность таких исследований – более или менее точное феноменологическое описание ранее неизвестного заболевания (либо редкого осложнения, неожиданного пути передачи инфекции и т.д.); полученная информация нуждается в последующей проверке путем организации исследования с более доказательным типом дизайна. Описание отдельных случаев ни при каких условиях не может претендовать на создание типичной, обобщенной картины какого-либо состояния.

Примеры:

Т.Ф. Бурак и А.Е. Луговой описывают единичный случай редкого осложнения тяжелого течения трихинеллеза энцефалитом с наличием клинических проявлений энцефалита, накладывающихся на проявления собственно трихинеллеза, изменений в ликворе и множественных паразитарных кист в белом веществе головного мозга на МРТ [1].

О.П. Литуев описывает единичный случай завозной трехдневной малярии, заболевания, нетипичного для северных регионов Республики Беларусь; данный случай был первоначально госпитализирован с диагнозом «лептоспироз», но в дальнейшем точный диагноз удалось установить и подтвердить [5].

E.R. de Lemos и T. Rozental описывают закончившийся летально случай бразильской пятнистой геморрагической лихорадки у молодой женщины; продолжительность заболевания составила 12 дней с момента появления лихорадки. Диагноз был ретроспективно подтвержден серологически и иммунофлуоресцентным исследованием [15].

Данные наблюдения не преследуют целью формулировку неких общих закономерностей течения описываемых болезней – скорее они указывают клиницистам на необходимость постоянно иметь в виду возможность развития редких заболеваний и необычных осложнений.

Описание серии случаев

Исследования этого типа обладают низкой доказательностью, но широко используются для получения предварительных данных о распространенности либо свойствах какого-либо объекта или явления; для уточнения полученных данных необходима организация исследований с иными типами дизайна. Кроме того, эти исследования позволяют дать описание естественного течения заболевания или широко практикуемых методов диагностики и лечения.

Данные исследования по определению чаще ретроспективные, продольные, основанные на наблюдении; они не предполагают организации контрольной группы, а посему при анализе результатов невозможно установить соответствие между воздействием какого-либо фактора и развитием изучаемого заболевания / состояния. Кроме того, данный тип дизайна не предполагает активных вмешательств в естественное течение изучаемого процесса; группа изучаемых лиц подбирается исследователем произвольно на основе ранее собранных данных, рандомизация не проводится, выборка, как правило, не является репрезентативной, поскольку структура изучаемого явления на момент начала исследования обычно неизвестна.

В качестве примера описания серии случаев можно привести исследование частоты побочных эффектов антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных детей, получающих невирапин-содержащую схему лечения. В исследование было включено 74 ребенка, госпитализированных в инфекционное отделение одного стационара между августом 1997 г. и мартом 1999 г. Показано, что схема лечения с невирапином хорошо переносилась больными; у 20% детей отмечены эпизоды высыпаний, но тяжелые аллергические осложнения развились только у 4 пациентов [48].

Замечено, что отечественные исследователи излишне злоупотребляют данным типом дизайна, а полученные результаты склонны считать окончательными и пригодными для экстраполяции на генеральную совокупность, что уже отмечалось нами ранее.

Срезовые» исследования

В общих чертах данный тип исследований был описан выше. Здесь следует уточнить, что группа исследуемых лиц формируется исследователями произвольно; каждый участник исследования обследуется (или интервьюируется) однократно, никаких дальнейших обследований или наблюдений не проводится. Наличия контрольной группы не предполагается. Исследуемая выборка редко бывает репрезентативной, поскольку структура изучаемого явления на момент начала исследования часто неизвестна (как и при описании серии случаев).

Данный тип исследований позволяет предварительно оценить распространенность изучаемого явления, описать текущую ситуацию либо выявить соотношение мнений и/или позиций в обществе. Для детального исследования выявленных закономерностей необходимо проведение углубленных исследований с более доказательными типами дизайна.

Достоинствами этого вида дизайна являются простота, быстрота и дешевизна проведения исследования.

Недостаток – невозможность оценить частоту изучаемого явления (можно только распространенность).

Как пример можно привести исследование распространенности ВИЧ-инфекции и рискованного поведения у клиентов проституток в г. Абиджан, Кот Д’Ивуар. Было проведено интервью с 526 клиентами, покидающими публичный дом (всем интервьюируемым предлагалось сдать образец слюны на анализ). 423 (80,4%) всех опрошенных лиц согласились сдать слюну; распространенность ВИЧ-инфекции в этой группе составила 13,4%. Если верить опрашиваемым, частота использования презервативов оказалась очень высокой (92,7% опрошенных используют их всегда, 95,4% – во время данного визита). Показано, что старший возраст и факт пребывания в браке (либо наличия постоянной сожительницы) положительно коррелируют с наличием ВИЧ-инфекции [49].

Следует отметить, что отечественные исследователи злоупотребляют данным типом дизайна (как и упомянутыми выше описаниями серии случаев) и склонны преувеличивать надежность и достоверность получаемых при этом результатов.