Рандомизированные контролируемые клинические испытания (randomized controlled clinical trials, РКИ)

Биомедицинские исследования данной разновидности являются экспериментальными (т.е. в процессе исследования производится активное вмешательство экспериментаторов в ход изучаемого процесса), и, обычно, продольными. Чаще всего они используются для сравнения эффективности различных способов оказания медицинской помощи (схем терапии, методов ухода за больными) либо медицинских технологий (сравнение эффективности фармацевтических препаратов, оперативных вмешательств либо методов диагностики).

Указанный дизайн имеет следующие особенности:

1. Исследования являются сравнительными – производится сравнение двух и более терапевтических подходов между собой (например, новая схема терапии сравнивается с уже существующими);

2. Для доказательства того, что улучшение состояния больных связано именно с проводимой терапией, а не с какими-либо еще неучтенными факторами, обязательно вводится контрольная группа;

3. Если общепринятая стратегия терапии интересующего исследователей заболевания до введения испытуемой схемы лечения отсутствовала, контрольная группа может состоять из нелеченных лиц (получающих плацебо);

4. Распределение больных по группам осуществляется путем т.н. рандомизации. Рандомизация – наиболее важная особенность РКИ, благодаря ее наличию РКИ являются «золотым стандартом» экспериментальных биомедицинских исследований;

5. На момент начала исследования все испытуемые группы должны быть очень похожими друг на друга (если не полностью идентичными) по величинам всех показателей, могущих повлиять на результат; благодаря рандомизации любые межгрупповые различия могут объясняться только случайностью (но не систематической ошибкой отбора).

Ограничения РКИ:

1. Данный дизайн пригоден только для экспериментальных исследований;

2. Принципы ведения больных, включенных в РКИ (в том числе – стандартный объем выполняемых обследований и частота врачебных осмотров) могут существенно отличаться от таковых, принятых в стационарах и амбулаториях для больных с данной нозологией, обычно – в лучшую сторону, что может искусственно увеличить приверженность лечению;

3. Выборка больных, включенных в РКИ, может оказаться нерепрезентативной, поскольку участники отбираются в исследование не случайным образом, а в соответствии с т.н. «критериями включения» (inclusion criteria) и наличием информированного согласия, и, соответственно, их показатели могут существенно отличаться от средних в генеральной совокупности (и реально наблюдаемых в клинической практике);

4. РКИ стоят дороже всех прочих типов биомедицинских исследований, поэтому их продолжительность ограничена (обычно – 48/96 неделями), и в рамках одного испытания, как правило, производится сравнение не более чем 2-3 различных терапевтических схем;

5. Ввиду вынужденной кратковременности РКИ в качестве регистрируемых исходов («конечных точек», endpoints) исследования обычно используются рассмотренные выше в разделе «когортные исследования» суррогатные маркеры (какие-либо лабораторные и/или инструментальные показатели). Более важные для понимания результатов изучаемого вмешательства «истинные» исходы за время проведения РКИ обычно не успевают развиться;

6. В случае, если исследуемое вмешательство существенно эффективнее того, с которым сравнивается (или наоборот), неэтично отказывать части больных (соответственно, из контрольной или опытной группы) в назначении более эффективного лечения. Кроме того, многие больные могут не согласиться отдать назначение своей терапии на волю случая;

7. РКИ малопригодны для исследования эффективности вмешательств при редких заболеваниях и состояниях, поскольку для этого необходимы значительные по объему исследуемые группы и продолжительный период наблюдения, что в рамках данного дизайна малодостижимо; для указанных исследований существует когортный дизайн.

Как уже упоминалось выше, наиболее важным этапом РКИ является процедура рандомизации. Данная процедура позволяет добиться того, что:

1. Сравниваемые группы больных имеют одинаковый размер;

2. Каждая из сравниваемых групп является случайной выборкой из генеральной совокупности больных с данной нозологией;

3. На момент начала исследования все испытуемые группы имеют одинаковые (или почти одинаковые) характеристики;

4. Субъекты исследования (т.е. больные) не знают, какое именно вмешательство будет им произведено (что исключает «эффект плацебо» либо давление на медицинский персонал с целью получения определенной схемы терапии); то же может касаться и лечащих врачей («слепое исследование» и «двойное слепое исследование», соответственно). В качестве крайнего варианта рассматривается «тройное слепое исследование», когда даже фармацевт, выдающий препараты для испытания, не знает, что именно он выдает (например, настоящий лекарственный препарат или плацебо). В идеале даже статистик, обрабатывающий результаты РКИ, не знает расшифровки рандомизационных кодов, что полностью исключает субъективный подход при анализе результатов исследования – проще говоря, субъективные предпочтения больных либо симпатии медицинского персонала к тому либо иному препарату не могут повлиять на учет эффективности данного препарата в сравнении с конкурирующей схемой лечения, и только организаторы / заказчики исследования, владеющие рандомизационными кодами, могут располагать истинными результатами испытаний;

5. Результаты РКИ можно распространить на всех больных с той же патологией;

6. Сравнение исходов вмешательства в исследуемых группах свободно от систематических ошибок (т.н. «biases», см. выше и ниже).

В качестве примера систематических ошибок, могущих иметь место при отсутствии рандомизации, можно привести исследование, проведенное в Мозамбике в 1996 г. В данном исследовании анализировались исходы операции кесарева сечения, выполненного опытными акушерами-гинекологами (113 случаев), в сравнении с исходами аналогичного вмешательства, проведенного фельдшерами (958 случаев). В итоге, вопреки здравому смыслу, никаких различий в исходах операций не было выявлено [38]. В данном случае, очевидно, имела место систематическая ошибка при формировании изучаемых групп (т.н. selection bias). В группу беременных, которым кесарево сечение выполняли фельдшеры, попали в основном женщины в удовлетворительном состоянии, при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, могущих привести к неблагоприятному исходу вмешательства. В случае наличия таковых операцию выполняли опытные врачи. В итоге оказалось, что беременных с благоприятным прогнозом вмешательства оперировали фельдшера, а с неблагоприятным – опытные врачи, и уровень квалификации врачей нивелировался тяжестью состояния рожениц.

При проведении рандомизации больные распределяются по исследуемым группам случайным образом. При этом все факторы, могущие оказать влияние на исход вмешательства, распределяются между группами приблизительно поровну. Данный момент позволяет избежать не только известных систематических ошибок при формировании групп, но и влияния неизвестных «вмешивающихся» факторов (confounders). Сокрытие результатов рандомизации («ослепление», blinding) позволяет исключить различия в ведении наблюдаемых больных. Соответственно, любые различия, регистрируемые в исследуемых группах после воздействия изучаемого вмешательства, могут быть отнесены на счет самого вмешательства. В случае, если распределение больных по группам определяется желанием лечащих врачей, больных либо каким-либо еще систематически действующим фактором, данное распределение не может считаться рандомизацией.

Рандомизацию не следует приравнивать к подбору случайной выборки (random sampling). Больные, распределенные в исследуемые группы путем рандомизации, редко являются случайной выборкой из какой-либо генеральной совокупности. Обычно они тщательно отбираются в исследование в соответствии со строгими критериями включения, при условии личного информированного согласия. Тем не менее, тот факт, что лечение назначается больным случайным образом, позволяет производить сравнение терапевтических схем, не опасаясь систематических ошибок. Именно поэтому РКИ обладают большей доказательностью по сравнению с прочими типами дизайна биомедицинских исследований, а полученные в процессе выполнения РКИ результаты имеют больший шанс повлиять на общепринятые терапевтические подходы и практику здравоохранения. Тем не менее, при проведении РКИ встает ряд проблем этического толка. В частности, новый способ терапии может оказаться как лучше, так и хуже предшествующих. В обоих случаях больные либо в контрольной, либо в опытной группе будут получать не самую лучшую из возможных схем лечения, что неминуемо отразится на динамике и прогнозе заболевания (т.е., в конечном итоге, на жизни и здоровье испытуемых больных). В этой связи РКИ обычно предусматривают проведение промежуточных анализов результатов исследования через заранее определенные интервалы времени; в случае, если по данным промежуточных анализов один из способов лечения окажется достоверно более эффективным, чем другие, исследование должно быть досрочно завершено, а все больные – переведены на наиболее эффективную схему терапии. При этом выполнение этапов РКИ должно контролироваться комитетом по этике того учреждения, на базе которого проводится исследование; с указанным комитетом должны согласовываться любые изменения протоколов обследования, лечения или форм информированного согласия.

РКИ включает в себя рад последовательных этапов и необходимых элементов: