Исследования вида «случай-контроль»

Данный дизайн исследований преимущественно используется в клинической эпидемиологии при проведении эпидемиологического расследования с целью выявления источника инфекции, факторов передачи заразного начала, факторов риска того или иного заболевания (в том числе – неинфекционного) и т.п.

В основе данного дизайна исследований лежит следующее предположение: если факт того или иного воздействия (т.н. экспозиция) достоверно чаще встречается в опытной группе, чем в контрольной – данное воздействие может быть связано с развитием изучаемого заболевания / состояния или являться его первопричиной.

При проведении исследований данного типа создаются две исследуемых группы – «случаи» и «контроли». К первой группе относятся только лица, имеющие проявления изучаемого заболевания или состояния, ко второй группе – лица, их не имеющие, но, ввиду ряда обстоятельств (определенные возраст, социальный статус, пол, место работы, учебы или проживания, факт обслуживания в конкретном учреждении общественного питания в определенное время и т.д. – в зависимости от ситуации) имевшие тот же шанс оказаться в числе «случаев», что и заболевшие. Соответственно, члены группы «случаев», в случае, если они остались бы здоровыми, должны иметь равную возможность оказаться в числе «контролей», что и прочие здоровые лица. Этот момент является очень важным – группа «контролей» должна быть сопоставима с группой «случаев» по обстоятельствам (месту, времени, наличию определенных воздействий и факторов риска), которые теоретически могли бы привести к инфицированию / проявлению изучаемого заболевания или состояния. Строгое соответствие случаев и контролей по характеристикам, гарантированно не имеющим отношения к изучаемому состоянию, необязательно. Например, если проводится расследование вспышки кишечных инфекций в ресторане, в группу случаев попадут те посетители, у которых имело место развитие кишечной инфекции, а в группу контролей – те люди, которые посещали ресторан в время вспышки и употребляли какие-либо из перечня блюд, которые ели заболевшие; использовать в качестве контролей здоровых посетителей соседнего ресторана будет некорректно. В то же время, если известно, что представители различных возрастных групп инфицируются данным заболеванием с одинаковой или сравнимой частотой, то средний возраст лиц, относимых к группам случаев и контролей, не обязан быть сопоставимым. Размер обоих групп также может не совпадать – это не имеет значения в рамках данного дизайна.

Поскольку исследуемые объединяются в группы post factum, на основании ранее собранных данных и сведений, данный тип исследования всегда является ретроспективным. В большинстве случаев исследователи не имеют возможности работать с генеральными совокупностями случаев и контролей – вместо этого они вынуждены иметь дело с двумя выборками, более или менее репрезентативными, размер которых определяется усилиями исследователей и случаем. В процессе анализа данных производится расчет т.н. шансов (odds) развития интересующего исследователей состояния отдельно для группы «случаев» и «контролей». При этом шанс рассчитывается как отношение числа лиц в конкретной группе, подвергшихся действию изучаемого фактора («экспонированных») к числу лиц данной группы, таковому воздействию не подвергшихся:

Затем рассчитывается отношение шансов (ОШ или OR – odds ratio):

После этого рассчитывается доверительный интервал (ДИ) для значения ОШ:

1. Рассчитывается т.н. «фактор ошибки»:

,

где a – число экспонированных случаев;

b – число экспонированных контролей;

c – число неэкспонированных случаев;

d – число неэкспонированных контролей.

При использовании коэффициента 1,96 производится расчет 95% доверительного интервала, т.е. в такой интервал значение отношения шансов в генеральной совокупности попадает с 95% вероятностью.

2. Рассчитываются верхний и нижний пределы доверительного интервала:

В том случае, если нижний предел рассчитанного доверительного интервала ≤1, изучаемый фактор достоверно не может быть причиной интересующего нас явления. Обратно этому, если ОШ >1, и при этом нижний предел ДИ также >1, данный фактор может (но не обязан!) быть причиной изучаемого явления. Если же ОШ <1, и верхний предел ДИ также <1, то изучаемый фактор оказывает протективное влияние, предотвращая появление интересующего нас события [28].

Для облегчения представления исходных данных используют т.н. таблицу 2×2; она выглядит следующим образом:

Анализируя отношения шансов, полученные для различных воздействий, предположительно связанных с изучаемым явлением, необходимо помнить о т.н. «смешивании эффектов» (confounding). Данный феномен наблюдается в том случае, если изучаемое воздействие и интересующее исследователей явление вместе зависят от какого-либо неизвестного фактора (либо известного, но не включенного в перечень учитываемых по недосмотру либо иным соображениям). Указанный фактор называется «вмешивающийся эффект» (confounder). При этом интересующее нас явление с изучаемым воздействием напрямую не связано, но в результате анализа таблицы 2×2 окажется, что ОШ и нижний предел доверительного интервала >1, что приведет к ложному заключению о наличии такой взаимосвязи; иногда выявляемые таким образом взаимосвязи поражают исследователей своей неожиданностью, парадоксальностью и «необъяснимостью». Так, предположим, что мы исследуем вспышку пищевой токсикоинфекции среди посетителей некоего ресторана. Из анамнестических данных известно, что многие из заболевших посетителей заказывали фаршированную щуку. При подсчете шансов выявлено, что ОШ = 5,2 при доверительном интервале 1,65-16,4. Таким образом, вину за вспышку бактериального пищевого отравления предполагается возложить на фаршированную щуку. На самом деле инфицирован майонез, которым заправлялось данное блюдо, но он не вошел в число исследуемых факторов, а щука совершенно ни при чем. Заподозрить майонез и включить его в исследование можно, если обратить внимание на фактор «употребление в пищу салата» (ОШ = 6,5 при ДИ 2,27-24,8) – он тоже заправлялся майонезом, причем несколько большим его количеством. В данном случае явление «смешивания эффектов» привело к ложным выводам о причине вспышки.

Как пример парадоксальных выводов, получаемых из-за «смешивания эффектов», можно привести исследование, где доказывается, что частота урогенитального хламидиоза у скейтбордистов достоверно выше, чем у лиц, не имеющих скейтборда [28]. На самом деле наличие скейтборда не оказывает никакого влияния на заболевания, передаваемые половым путем; просто факты «наличие скейтборда» и «инфицирование урогенитальным хламидиозом» оба определяются не включенным в исследование фактором «изучаемое лицо – молодой физически активный мужчина». Если провести аналогичный анализ, взяв в качестве контролей только молодых физически здоровых мужчин в возрасте от 18 до 23 лет, не имеющих скейтборда, всякая разница в заболеваемости исчезнет.

Типичный пример исследования вида «случай-контроль» – исследование размера «сексуальной сети» у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией и неинфицированных [29]. В группу «случаев» были отнесены 75 ВИЧ-инфицированных беременных, посещавших одну из перуанских больниц. К «контролям» было причислено 137 здоровых беременных, посещавших ту же больницу. Изучались факторы: число половых партнеров женщины, число половых партнеров у полового партнера данной женщины (половые контакты второй генерации), а также половые контакты третьей генерации. Показано, что размер «сексуальной сети» однозначно определяет риск ВИЧ-инфицирования, независимо от числа половых партнеров у конкретной женщины. Соответственно, вероятность инфицирования женщин в основном зависит от поведения их половых партнеров – мужчин.

К достоинствам исследований вида «случай-контроль» относятся дешевизна, быстрота проведения, невозможность выхода больных из исследования и возможность изучать редкие заболевания и осложнения.

К недостаткам указанных исследований относятся существенная вероятность систематических ошибок при наборе групп, невозможность точно установить момент, когда произошло интересующее нас явление (бывает трудно оценить причинную взаимосвязь), а также невозможность определить процентную долю (частоту или распространенность) изучаемого явления, т.к. количество «случаев» и «контролей» – жесткая константа исследования, заданная исходно произвольным выбором исследователей.

Когортные исследования

Данные исследования обладают большой доказательной силой и широко используются исследователями США и стран Западной Европы. Эти исследования основаны на наблюдении и не предполагают активного вмешательства исследователей в естественное течение изучаемого процесса; они также всегда являются «продольными», и почти всегда – проспективными (бывают и ретроспективные когортные исследования).

Основная цель когортных исследований – установить, влияет ли определенное воздействие (или несколько) на последующее развитие определенного исхода (например, клинически манифестного заболевания).

Кроме того, исследования подобного типа предпринимаются для точного описания типичного течения и характерных осложнений различных заболеваний, частоты встречаемости каких-либо событий, интересующих ученых, изучения побочных эффектов и взаимодействия лекарственных препаратов, выявления факторов риска различных заболеваний и состояний и оценки степени их вклада в развитие изучаемого исхода и т.п. Это лучший вид клинических исследований для тех случаев, когда эксперимент невозможен.

Принцип когортных исследований – в продолжительном наблюдении за одной (реже – несколькими) группами исследуемых лиц (эти группы и называют «когорты»). Срок наблюдения варьирует от нескольких месяцев до десятков лет и оговаривается заранее (хотя в дальнейшем может быть при необходимости увеличен – в соответствии с результатами промежуточных анализов полученных данных). Размер когорты обычно стараются сделать как можно большим; в идеале когорта совпадает по численности с исследуемой генеральной совокупностью. В случае, если исследуется широко распространенное заболевание или состояние, представляющее большую социальную значимость, и все случаи таких заболеваний тщательно регистрируются на государственном уровне, описанный выше идеальный вариант достижим практически; так, ученые ряда стран исследуют национальные когорты ВИЧ-инфицированных или больных атеросклерозом. При согласованном объединении когорт нескольких стран образуются огромные интернациональные когорты; как правило, так поступают при организации больших международных мультицентровых исследований. Примером такого исследования является EuroSIDA, согласованно проводимая на 6 когортах ВИЧ-инфицированных, проживающих во многих странах Евросоюза, включая Польшу и страны Балтии, а также в России, Белоруссии и на Украине; общий размер объединенной когорты – более 11.200 больных [39]. Другим примером мультицентрового когортного исследования является D:A:D – The Data Collection on Adverse events of Anti-HIV Drugs (сбор данных о побочных эффектах антиретровирусных препаратов). Объединенная когорта данного исследования включает 11 национальных когорт ВИЧ-инфицированных лиц, проживающих в 21 европейской стране, а также в США и Австралии и наблюдающихся в 188 клиниках; суммарный размер данной когорты составляет 23.468 больных (данные на 2003 г.) [27]. Если в когорту удалось (или планируется) включить всех зарегистрированных больных с изучаемой патологией, она называется регистром. Регистр может быть региональный, национальный и (в основном для редких заболеваний) – международный; как пример можно привести регистр больных с острым коронарным синдромом Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) [20, 18], его приблизительным аналогом в России является регистр ОКС РЕКОРД (www.acs-registry.ru).

Чем больше размер когорты, тем точнее получаемые данные и тем ближе они приближаются к таковым в генеральной совокупности; при этом пропорционально возрастает стоимость исследования и сложность его организации. Большие мультицентровые когортные исследования по силам только большим интернациональным научным коллективам при поддержке влиятельных спонсоров, как правило – фармацевтических компаний.

Когортные исследования бывают фиксированные (после достижения определенного размера когорты включение в исследование новых пациентов прекращается) и динамические (возможно пополнение когорты новыми участниками в ходе наблюдения).

Лица, включенные в когорту, находятся под наблюдением до проявления у них изучаемого исхода (outcome, endpoint). Исходом может быть, например, развитие какого-либо заболевания либо его осложнения, выздоровление или смерть больного, неудача лечения, появление побочного эффекта терапии; такие исходы называют истинными, поскольку они отражают реальные клинически значимые события в жизни исследуемого лица. Кроме того, бывают суррогатные исходы – обычно достижение определенного уровня каким-либо показателем, полученным при лабораторных либо инструментальных исследованиях (например, уровня CD4+ лимфоцитов, вирус-нагрузки плазмы крови, холестерина и т.п.). Суррогатные исходы косвенно указывают на развитие тех или иных истинных исходов (например, неудачи лечения или обострения заболевания), но сами таковыми не являются, поскольку представляют собой лишь симптом, вырванный из контекста общего патологического процесса; как правило, они неспецифичны для изучаемого состояния. В целом, не рекомендуется использовать суррогатные исходы вместо истинных; тем не менее, их применение возможно, если достоверно известно, что суррогатный исход надежно коррелирует с истинным и полностью отражает влияние изучаемого воздействия на клинический исход.

Одновременно может анализироваться несколько исходов; в этом случае выделяют более важные первичные исходы (например, развитие заболевания, выздоровление или смерть больного) и менее важные вторичные (нередко – суррогатные: достижение пороговых уровней тех или иных лабораторных показателей, отказ от терапии, завершение курса лечения, появление побочных эффектов терапии и т.д.). Первичные исходы должны соответствовать основной цели проводимого исследования. Два или более независимых события, последовательного или одновременного наступления которых ждет исследователь, могут объединяться в т.н. составной (composite) исход (например, развитие СПИДа и/или смерть больного).

Классическое когортное исследование строится по схеме, показанной на рис. 1.

При анализе результатов когортных исследований наиболее часто используется метод анализа времени до наступления исхода (также называется «анализ вероятности наступления изучаемого исхода в определенный период времени» или «анализ выживаемости»). Кроме того, можно косвенно оценить влияние тех или иных факторов (по отдельности и вместе) на проявление регистрируемого события (исхода).

Рис. 1. Классическая схема когортного исследования (по материалам Royal Free & University College Medical School, London, 2005).

При этом корректные результаты могут быть получены только при анализе синхронизированной когорты, т.е. такой когорты, каждый из членов которой был включен в исследование в строго определенный и одинаковый для всех момент развития своего заболевания / состояния. Это может быть наступление определенной стадии заболевания по клиническим, лабораторным или клинико-лабораторным признакам, первичное проявление симптомов заболевания или его обострение, факт госпитализации, начала лечения, оперативного вмешательства и т.п. Данное условия требует тщательной формулировки критериев включения участников в исследование; в дальнейшем эти критерии должны неукоснительно соблюдаться. Когорта не обязательно должна формироваться одномоментно, но следует иметь в виду, что больные, включенные в исследование в разное время, могут быть несопоставимы по ряду признаков. Например, в случае хронических инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты В, С, ВИЧ-инфекция и т.п.) методы диагностики и лечения достаточно быстро улучшаются с течением времени; в этой связи, если сравнить больных, включенных в исследование 15 лет назад и в настоящий момент, то окажется, что у современных больных заболевание было выявлено на более ранней стадии, а прогноз (и, соответственно, выживаемость к определенному сроку) существенно лучше, чем 15 лет назад, из-за радикального улучшения терапевтических подходов. Систематическая ошибка данного рода, связанная с улучшением методов диагностики и лечения по ходу продолжительного исследования, называется «ошибка временного сдвига» (lead-time bias); примером такой ошибки является исследование выживаемости ВИЧ-инфицированных больных, заболевание у которых было выявлено до и после 1985 г., из которого ожидаемо следует, что у больных, выявленных до 1985 г., выживаемость ниже [38].

Аналогично, при исследовании выживаемости ВИЧ-инфицированных лиц на фоне ВААРТ, начатой при различных уровнях CD4+ лимфоцитов (50 клеток/мм³ и 350 клеток/мм³, соответственно) оказалось, что при начале ВААРТ на фоне выраженной иммуносупрессии (50 клеток/мм³) выживаемость больных существенно ниже по сравнению с исходно высоким уровнем CD4+ лимфоцитов; при этом исследователи не учли, что процесс снижения уровня Т_h-лимфоцитов с 350 до 50 клеток/мкл занимает несколько (2-7) лет, которые стоило бы приплюсовать к вычисленной выживаемости лиц с глубоким иммунодефицитом [38]. Данный пример также подчеркивает необходимость синхронизации формируемой когорты по ключевым показателям, способным оказать критическое влияние на предполагаемый результат исследования.

Другой систематической ошибкой, которая может быть связана с исследованиями подобного рода, является т.н. ошибка дожития (survivorship bias). Данная ошибка возникает в случае, если сравнивается выживаемость больных, получавших или не получавших определенную терапию, причем анализируемый метод лечения стал доступен для использования на определенном этапе уже проводимого когортного исследования. В этом случае для того, чтобы подвергнуться определенному лечению, больные должны были дожить до его введения в клиническую практику, а все больные, умершие до этого момента, не имели шанса получить указанную терапию. Соответственно, оказывается, что лечение получили больные, у которых прогноз заболевания исходно был наиболее благоприятным, и в результате эффективность оцениваемой терапии может быть существенно завышена [38].

В целом, для обеспечения корректности анализа выживаемости необходимо соблюдение следующих условий:

1) выборка лиц, вошедших в когорту, случайна и репрезентативна;

2) наблюдения независимы;

3) в период исследования не происходило изменений в методах диагностики, лечения и процедурах наблюдения (т.е. критерии включения не изменялись);

4) в период исследования для всех больных, входящих в когорту, вероятность наступления изучаемого исхода не изменялась;

5) случаи смерти, выбывания из исследования и включения новых больных в когорту происходили более или менее равномерно на всем периоде наблюдения [6].

Для оценки влияния каких-либо факторов на развитие изучаемого исхода определяют следующие численные показатели:

1) Риск наступления изучаемого события (исхода) к моменту Х (risk of event by time t)

Риск - некоторое число в интервале между 0 и 1.

2) Шанс наступления изучаемого события (исхода) к моменту Х (odds of event by time t)

Шанс – некоторое число между 0 и бесконечностью. Шанс приблизительно равен риску, если частота исследуемого события (исхода) невелика; соответственно, чем реже встречается событие, тем больше величина шанса приближается к величине риска.

3) Частота наступления события (исхода) – incidence rate (также просто incidence или просто rate)

Частота события – некоторое число между 0 и бесконечностью, может быть выражена в любых единицах времени (дни, недели, месяцы, годы).

Сумма человеко-лет под наблюдением (person-years at risk) – это сумма времени, проведенного всеми участниками исследования под наблюдением в ожидании наступления изучаемого события (как бы общее число лет, проведенных всеми участниками исследования с риском наступления изучаемого исхода).

где n – общее количество лиц в когорте, а t_n – время, проведенное участником n под наблюдением исследователей; суммируется число лет, проведенных под наблюдением каждым из участников исследования (независимо от того, наблюдались ли они весь срок исследования, или вышли из него, не дожидаясь окончания). Данное высказывание иллюстрируется нижеприведенным рисунком (см. рис. 2), на котором изображен принцип учета человеко-лет, проведенных под наблюдением участниками когортного исследования.

= цензурировано Человеко-лет

№ участника = исход под наблюдением

1 0,8

2 2,0

3 1,7

4 1,3

5 2,0

6 2,0

7 2,0

8 0,8

9 2,0

10 1,2

11 2,0

12 2,0

13 2,0

14 0,9

15 0,4

16 2,0

17 2,0

18 1,6

19 2,0

20 0,6

21 2,0

22 1,4

34,7 человеко-лет

начало окончание

исследования исследования

Рис. 2. Принципы учета человеко-лет в когортном исследовании, а также принятый способ обработки неполных данных наблюдений в случае, если участник когорты вышел из исследования до его завершения по любым причинам (исключая наступление ожидаемого исхода).

Определение частоты события предпочтительнее, чем оценка риска или шанса, поскольку при этом учитывается тот факт, что не все члены когорты находятся под наблюдением в течение одинакового временного интервала. Если какой-либо из наблюдаемых индивидуумов вышел из исследования до его завершения по любым причинам (кроме наступления ожидаемого исхода), считается, что время до наступления исхода в данном случае цензурировано моментом последнего планового осмотра данного лица (см. рис. 2). Такое наблюдение называется неполным, незавершенным или цензурированным. К неполным относятся также те наблюдения, в которых изучаемый исход не наступил на момент окончания исследования. Полным, завершенным или нецензурированным считается такое наблюдение, в котором изучаемый исход наступил до окончания исследования, и при этом точно известен интервал времени между наступлением исхода и включением больного в исследование. В случае цензурированных наблюдений интервал времени с момента включения до наступления исхода неизвестен, зато точно известен интервал времени между включением и выбытием наблюдаемого лица из исследования. Данный интервал называется «время до отказа» (time to failure).

Частота события - величина постоянная для всего периода исследования, т.к. вычисляется на основании суммарных данных за весь период (так, для ситуации, изображенной на рис. 2, частота исхода составляет 5÷34,7=0,14 на 1 человеко-год). В то же время ясно, что вероятность появления ожидаемого исхода на разных временных отрезках неодинакова и с течением времени может закономерно изменяться (например, вероятность умереть возрастает пропорционально возрасту, начиная приблизительно с 40 лет). Вероятность развития интересующего нас исхода в данный момент времени характеризуется показателем, называемым «частота (потенциальной) опасности события» (event hazard rate).

4) Частота (потенциальной) опасности события (event hazard rate) вычисляется как отношение числа лиц с ожидаемым исходом, развившимся за интересующий нас отрезок времени (определенный день, неделю, месяц, год) в пределах общего срока исследования к количеству человеко-лет (месяцев, недель, дней), проведенных под наблюдением всеми наличными участниками исследования на данном временном отрезке. Размерность частоты риска события соответствует использованной единице времени.

5) Собственно сравнение частоты развития исхода в различных группах внутри когорты, выделенных по факту наличия и/или отсутствия признака (признаков), влияние которых на исход изучается в данном исследовании (например, в группах мужчин и женщин, леченных и нелеченных, получавших схему лечения А и схему лечения В, подвергшихся и не подвергшихся воздействию факторов риска и т.д.) производится при помощи вычисления относительных характеристик – относительного риска (также отношения рисков – re­lative risk, risk ratio) и отношения частот (rate ratio). Также может рассчитываться отношение шансов (odds ratio).

Величины отношения шансов и относительного риска практически совпадают, если количество наблюдаемых исходов мало, а размер когорты велик.

Доверительный интервал для относительного риска (risk ratio) вычисляется почти так же, как для отношения шансов (см. описание исследований вида «случай-контроль»). Вначале подсчитывают фактор ошибки относительного риска:

,

где: a – число лиц с искомым исходом в группе 1;

b – число лиц с искомым исходом в группе 2.

При использовании коэффициента 1,96 производится расчет 95% доверительного интервала, т.е. в такой интервал значение отношения рисков в генеральной совокупности попадает с 95% вероятностью.

Затем вычисляют верхний и нижний пределы доверительного интервала:

Доверительный интервал для отношения частот (rate ratio) вычисляется точно так же, по тем же формулам, что и для относительного риска.

Напомним, что 95% доверительный интервал для отношения шансов (odds ratio) в когортных исследованиях вычисляется следующим образом:

,

где: a – число лиц с искомым исходом в группе 1;

b – число лиц с искомым исходом в группе 2;

c – число лиц в группе 1, у которых исход не наступил;

d – число лиц в группе 2, у которых исход не наступил.

Результатам когортных исследований о влиянии каких-либо факторов на частоту появления определенного события можно доверять, если:

1) выявленное влияние изучаемого фактора на регистрируемый исход велико (относительный риск, отношение частот, отношение шансов >2 или <0,5);

2) аналогичные результаты получены более чем в двух независимых исследованиях;

3) систематические ошибки и явление «смешивания эффектов» при наборе когорт, наблюдении за участниками исследования и анализе результатов отсутствуют, либо систематические ошибки имеются, но в разных исследованиях они имеют различную направленность (т.е. неодинаковы).

6) Время-зависимая относительная опасность (time-specific relative hazard) - отношение частоты опасности события (event hazard rate) в одной группе к частоте опасности события в другой сравниваемой группе, при условии, что частоты в обеих группах рассчитаны для одного и того же временного интервала.

Относительная опасность, или отношение опасностей (relative hazard, hazard ratio) - средняя арифметическая всех время-зависимых относительных опасностей, последовательно рассчитанных для всех временных отрезков настоящего исследования. Продолжительность же временных отрезков произвольно устанавливается исследователями в соответствии с целями научной работы. Обычно данная продолжительность устанавливается равной промежутку времени между плановыми обследованиями (follow-ups) членов когорты.

При расчете всех разновидностей относительных опасностей исходно предполагается, что истинная относительная опасность одинакова и постоянна в каждой временной точке анализируемого периода.

Оценка времени до наступления ожидаемого исхода также называется «анализ вероятности наступления изучаемого исхода в определенный период времени» или «анализ выживаемости». Обычно данная оценка производится по методике Каплана-Мейера (Kaplan-Meier estimation). Для описания принципа применения указанной методики вновь воспользуемся примером, приведенным на рис. 2.

Вначале строится таблица следующего вида:

Из таблицы видно, что число лиц под наблюдением без исхода (см. колонку №2) уменьшается всякий раз после регистрации очередного исхода или выхода члена когорты из исследования (регистрации неполного, или цензурированного, наблюдения) на суммарное число лиц, покинувших исследование за рассматриваемый временной интервал (исходы + неполные наблюдения), причем указанное уменьшение регистрируется начиная со следующего за текущим временного интервала.

Наиболее удобно вначале заполнять колонки №3 и №4 («количество развившихся исходов…» и «количество неполных наблюдений…»), после чего значительно проще производить заполнение колонки №2 («число лиц под наблюдением без исхода…»). В колонках №3 и №4 указываются только те исходы и цензурированные наблюдения, которые были отмечены за текущий интервал времени; размер временного интервала выбирается произвольно, исходя из нужд исследователей и цели исследования. Обычно продолжительность временных интервалов устанавливается равной промежутку времени между плановыми обследованиями (follow-ups) членов когорты, причем собственно момент обследования разграничивает соседние интервалы. Именно поэтому лица, выбывшие из исследования по разным причинам, учитываются начиная с отрезка времени, следующего за тем, во время которого состоялся выход данных лиц из состава когорты (см. колонку №2 таблицы, «число лиц под наблюдением без исхода…»).

Все наблюдения, в которых ожидаемый исход не был зафиксирован к моменту окончания исследования, считаются цензурированными, что и отражено в последней ячейке колонки №4 («количество неполных наблюдений…»). Если участник исследования по каким-либо причинам (кроме регистрации ожидаемого исхода) покинул когорту до окончания исследования, такое наблюдение считается цензурированным по времени последнего планового осмотра указанного лица (т.е. последним эпизодом наблюдения за данным членом когорты считается момент последнего планового осмотра, во время которого не было зафиксировано ожидаемого исхода; отрезок времени с момента последнего осмотра до момента выхода (де-юре или де-факто) больного из состава когорты отбрасывается).

После расчета кумулятивной вероятности отсутствия исхода вплоть до момента завершения исследования (последняя колонка в таблице) производится построение графика Каплана-Мейера, который отражает вероятность отсутствия изучаемого исхода у членов когорты с момента начала исследования вплоть до момента его окончания включительно (рис. 3).

Рис. 3. График Каплана-Мейера, построенный для примера, приведенного на рис. 2. Указанный график построен при помощи пакета прикладных программ для статистических расчетов Statistica 7.0 (Функция Advanced linear/nonlinear models → Survival analysis → Kaplan & Meier product-limit method).

Видно, что график Каплана-Мейера представляет собой серию «ступенек», где снижение кумулятивной вероятности отсутствия исхода происходит скачкообразно после регистрации очередного случая (случаев) ожидаемого события; регистрация цензурированных наблюдений не приводит к снижению вероятности отсутствия исхода, вследствие чего «ступенька» на графике не образуется, но сам факт регистрации неполного наблюдения отмечается на графике специальным значком. Данная особенность построения графиков Каплана-Мейера напрямую вытекает из принципа организации когортных исследований, который подразумевает не непрерывный, а периодический учет изменений в состоянии членов когорты во время регулярных контрольных осмотров, вследствие чего изменение вероятности наличия либо отсутствия искомого состояния происходит не плавно, а скачками.

Изображенная на графике Каплана-Мейера кривая называется кривой дожития.

Две кривые дожития, полученные при анализе независимых групп, можно сравнивать, используя лог-ранговый тест (log rank test); если в результате вероятность нулевой гипотезы (р) оказывается равна или менее 0,05, то кривые дожития отличаются друг от друга с вероятностью 95% и более.