Противоревматоидные средства, модифицирующие заболевание (медленнодействующие противоревматоидные средства; базисные средства)

Ревматоидный артрит – распространенное заболевание; в индустриальных странах его диагносцируют у 0,5–1,5 % жителей. Заболевание проявляется полиартритом (поражение суставов рук, стоп, коленей), развивается в течение ряда лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов.

При ревматоидном артрите в полости сустава происходит разрастание синовиальной ткани, клетки которой выделяют матриксные металлопротеиназы (коллагеназы, стромелизины, желатиназы), разрушающие хрящевую и костную ткань.

Ревматоидный артрит – аутоиммунное заболевание. Считают, что вследствие инфекционных заболеваний возможно повреждение IgG и образование аутоиммунных IgM на повреждённые IgG (IgM считают специфическим «маркером» заболевания и обозначают как «ревматоидный фактор»). При этом активируются ThCD4+, образуются Th1, которые посредством интерферона-γ активируют макрофаги, выделяющие активные провоспалительные цитокины – интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α; Tumor Necrosis Factor alfa). При ревматоидном артрите содержание IL-1 и TNF-α в синовиальной ткани суставов повышено.

IL-1 продуцируется в основном макрофагами, действует на специфические для него рецепторы и способствует воспалительной реакции и разрушению хрящевой и костной ткани. IL-1 стимулирует экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и таким образом способствует инфильтрации синовиальной ткани лейкоцитами; стимулирует экспрессию генов синтеза провоспалительных простагландинов и матричных металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизины); стимулирует пролиферацию прекурзоров остеокластов и активность зрелых остеокластов и таким образом способствует резорбции костной ткани.

TNF-α выделяется макрофагами и способствует развитию ревматоидного артрита:

- стимулирует экспрессию молекул адгезии для лейкоцитов в эндотелии сосудов, что способствует диапедезу (проникновению) лейкоцитов из крови в окружающие ткани;

- способствует секреции IL-1 макрофагами;

- вместе с IL-1 стимулирует синтез фибробластами и хондроцитами металлопротеиназ, которые вызывают деградацию хрящевой ткани суставов;

- ингибирует синтез протеогликана в хрящевой ткани.

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды и НПВС улучшают качество жизни больных (уменьшают боли, отёк суставов), но не замедляют развитие заболевания. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и I₂, которые снижают образование IL-1).

Первыми лекарственными средствами, которые замедляли развитие ревматоидного артрита, были препараты золота, которые стали применять при ревматоидном артрите примерно с 1920 г. Далее способность вызывать ремиссию при ревматоидном артрите была обнаружена у D-пеницилламина и противомалярийных средств – хлорохина и гидроксихлорохина. Все эти препараты стали называть противоревматоидными средствами, модифицирующими (контролирующими) заболевание.

Так как терапевтический эффект этих противоревматоидных средств при системном их назначении проявляется не сразу (например, соединения золота начинают действовать через 3–6 мес.), эти препараты стали называть медленнодействующими противоревматоидными средствами. Отечественные клиницисты называют их базисными средствами.

У тех больных, которые проходят полный курс лечения указанными препаратами, наступает обычно значительное улучшение их состояния. Однако эти противоревматоидные средства вызывают серьёзные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение.

В настоящее время указанные препараты в значительной степени вытеснены другими противоревматоидными средствами, модифицирующими заболевание.

По данным доказательной медицины, наилучшими противоревматоидными средствами считают метотрексат, сульфасалазин, гидроксихлорохин.

Препараты второго ряда – ауранофин, лефлуномид, микофенолата мофетил, инфликсимаб, этанерцепт.

Эффективны, но вызывают выраженные побочные эффекты препараты золота для парентерального введения, D-пеницилламин, азатиоприн, циклофосфамид.

Метотрексат (Methotrexate) – цитостатик из группы антиметаболитов. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и, соответственно, образование пуриновых оснований и синтез ДНК. Метотрексат снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение IL-1 и TNF-α. При применении метотрексата уменьшается уровень IgM в сыворотке крови. Применяют метотрексат в качестве противоопухолевого и иммуносупрессорного средства.

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие. Противовоспалительный эффект не связан с цитотоксическим действием метотрексата и объясняется высвобождением в очаге воспаления аденозина (эндогенный противовоспалительный агент; снижает адгезию нейтрофилов, уменьшает продукцию нейтрофилами супероксидного аниона и других токсических O₂-радикалов).

При ревматоидном артрите метотрексат назначают внутрь (возможно внутримышечное и внутривенное введение). Противоревматоидное действие препарата начинается примерно через 1 мес. и достигает максимума через 4 мес. Препарат сравнительно хорошо переносится; около 50 % больных ревматоидным артритом применяют метотрексат в течение 5 лет.

Побочные эффекты метотрексата:

– тошнота, рвота, диарея;

– стоматит;

– сыпи;

– гепатотоксическое действие;

– возможно угнетение костного мозга;

– интерстициальный фиброз лёгких.

Для профилактики побочных эффектов при применении метотрексата назначают препараты фолиевой кислоты.

Сульфасалазин (Sulfasalazine) – комбинированный препарат сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты, обладающей противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами. Назначают сульфасалазин внутрь; около 20–30 % всасывается в тонком кишечнике. Противоревматоидное действие проявляется примерно через 2 мес.

Побочные эффекты сульфасалазина:

– тошнота, рвота;

– лейкопения;

– гепатотоксическое действие;

– кожные сыпи.

Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine; плаквенил) и хлорохин (Chloroquine; хингамин) – противомалярийные средства из группы 4-аминохинолинов. Помимо противопротозойного действия эти препараты оказывают противовоспалительное и иммуносупрессорное действие при лечении ревматоидного артрита. Механизм действия недостаточно ясен. Считают, что эти соединения как слабые основания проникают в макрофаги и нейтрофилы, повышают pH цитоплазмы и в связи с этим снижают способность макрофагов и нейтрофилов высвобождать токсические O₂-радикалы и лизосомальные ферменты, уменьшают способность макрофагов обрабатывать и презентировать антиген и высвобождать IL-1 и TNF-α.

У больных ревматоидным артритом при систематическом назначении внутрь гидроксихлорохин и хлорохин начинают оказывать терапевтическое действие примерно через 1–2 мес. Указанные препараты применяют также при коллагенозах, в частности при системной красной волчанке.

По сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином, гидроксихлорохин и хлорохин менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время при их применении возможны:

– тошнота;

– ретинопатия (снижение остроты зрения);

– нарушение аккомодации;

– отложение пигмента в роговице, помутнение роговицы;

– фотосенсибилизация кожи, сыпи, кожный зуд;

– поседение;

– миопатии;

– ототоксическое действие;

– протеинурия.

Гидроксихлорохин в меньшей степени, чем хлорохин, оказывает влияние на зрение и отложение пигмента в роговице.

Лефлуномид (Leflunomide) – производное изоксазола; синтезирован в качестве противоревматоидного средства. Ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, и таким образом нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов и, соответственно, синтез ДНК. Препарат нарушает активацию ThCD4+, снижает синтез TNF-α, продукцию антител. Кроме того, лефлуномид уменьшает активность ЦОГ-2, экспрессию молекул адгезии. В связи с этим лефлуномид оказывает антипролиферативное, иммуносупрессорное и противовоспалительное действие.

Назначают лефлуномид внутрь. Терапевтический эффект начинается через месяц и увеличивается в течение 4–5 месяцев. Через 6–12 месяцев лечения ремиссия заболевания наступает у 15–25 % больных.

Побочные эффекты лефлуномида:

– нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;

– кожные высыпания;

– алопеция.

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil) – пролекарство с достаточно высокой биодоступностью. Назначается внутрь и в организме превращается в мофетиловую кислоту – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, необходимой для синтеза гуанозина. Так как лимфоциты особенно зависят от синтеза пуринов de novo, микофенолата мофетил действует избирательно на Т- и В-лимфоциты.

Применяют микофенолата мофетил при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, для профилактики отторжения трансплантата (возможно внутривенное введение) при трансплантации сердца, почек, печени.

Инфликсимаб (Infliximab; ремикейд) – препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к TNF-α. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке, болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит), болезни Крона. Вводят внутривенно. При ревматоидном артрите инфликсимаб обычно комбинируют с метотрексатом.

Адалимумаб (Adalimumab) – препарат человеческих моноклональных антител по отношению к TNF-α. Вводят под кожу при ревматоидном артрите. Улучшение состояния больных отмечают через 2 недели.

Этанерцепт (Etanercept) – комплексный препарат рекомбинантных фрагментов растворимых рецепторов TNF-α (снижают активность TNF-α) в соединении с Fc доменом IgG человека. Этанерцепт блокирует рецепторы TNF-α и таким образом препятствует действию TNF-α. Препарат вводят под кожу 2 раза в неделю. Через 3 мес. отмечают существенное улучшение состояния больных ревматоидным артритом. При прекращении лечения заболевание обостряется.

При применении препаратов, нарушающих действие TNF-α, снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям (возможны кокковые, пневмоцистные, грибковые инфекции).

Анакинра (Anakinra) – рекомбинантный препарат несколько модифицированного IL-1ra (естественный блокатор рецепторов IL-1). Анакинра блокирует провоспалительное действие IL-1. При ревматоидном артрите ежедневные подкожные инъекции препарата через 4–6 недель вызывают значительное улучшение состояния больного. Не отмечено повышения риска инфекционных заболеваний.

Натрия ауротиомалат (Sodium aurothiomalate) и ауранофин(Auranofin) – водорастворимые соли золота, которые при ревматоидном артрите оказывают выраженный терапевтический эффект у 30–60 % больных. Малоэффективны при артритах другой этиологии. Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, вначале ежедневно, затем каждую неделю, позже – каждый месяц. Ауранофин назначают внутрь. Существенное улучшение наступает через 4–6 мес.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани суставов и захватываются макрофагами. При этом снижается способность макрофагов обрабатывать и презентировагь антиген, уменьшается высвобождение IL-1 и TNF-α. При применении препаратов золота снижается уровень ревматоидного фактора (IgM).

Препараты золота оказывают выраженное побочное действие примерно у 30 % больных; многие больные вынуждены прекращать лечение. Характерно поражение мембран клеток слизистых оболочек – язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит. Также возможны нарушения функции почек (протеинурия), гепатотоксическое действие, нейропатии, энцефалопатия, нарушения кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения).

D-Пеницилламин (D-Penicillamine; купренил) – диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина).

Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb, Ζn. В связи со способностью связывать Сu применяется при болезни Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия; связана с нарушением утилизации Сu). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

У больных ревматоидным артритом D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 2–3 мес. лечения. Механизм действия неясен. Возможно, что в связи с хелатированием Ζn, Сu D-пеницилламин может снижать активность матриксных металлопротеиназ. Из-за побочных эффектов D-пеницилламина примерно 40 % больных преждевременно прекращают лечение. Препарат вызывает:

– тошноту, рвоту, диарею;

– потерю вкуса соленого и сладкого;

– язвы рта;

– алопецию;

– дерматиты;

– нарушения функции почек (протеинурия);

– угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

– возможны пневмонии и фиброз лёгких.

Азатиоприн(Azathioprine) – цитостатик из группы антиметаболитов. В организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Препарат применяют в качестве иммуносупрессора при трансплантации тканей и органов, а также при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. При ревматоидном артрите терапевтический эффект азатиоприна проявляется через 2–3 месяца систематического назначения.

Побочные эффекты азатиоприна:

– лейкопения;

– тромбоцитопения;

– снижение сопротивляемости к инфекциям;

– диспепсия;

– нарушения функции печени;

– кожные высыпания.

Из других иммуносупрессоров при ревматоидном артрите применяют циклоспорин, циклофосфамид.

При ревматоидном артрите применяют также средства, замедляющие деструкцию хрящевой ткани и способствующие её восстановленю, в частности хондроитина сульфат, глюкозамин.

Хондроитина сульфат (Chondroitine sulfate) – высокомолекулярный мукополисахарид. Снижает дегенеративные процессы в хрящевой ткани суставов (ингибирует ферменты, разрушающие хрящевую ткань). Стимулирует процессы регенерации, биосинтез глюкозаминогликанов и продукцию внутрисуставной жидкости. Применяют хондроитина сульфат внутрь или внутримышечно при артропатиях, остеоартрозах, межпозвоночном остеоартрозе. Наружно применяют в виде мази.

Глюкозамин (Glucosamine) стимулирует регенерацию хрящевой ткани, синтез аминогликанов, нормализует продукцию внутрисуставной жидкости. Оказывает противовоспалительное действие, уменьшает болезненность в суставах. Назначают глюкозамин внутрь при остеоартрозе коленного или тазобедренного сустава, остеохондрозе позвоночника.