Препараты стероидных гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

Стероидные гормоны – кортикостероиды (минералокортикоиды и глюкокортикоиды) и половые гормоны – образуются из холестерина.

Синтез стероидных гормонов взаимосвязан (рис. 76). В связи с этим возможно воздействовать одновременно на синтез различных стероидных гормонов.

Рис. 76. Влияние аминоглютетимида и метирапона на синтез стероидных гормонов.

Аминоглютетимид (Aminoglutethimide) нарушает превращение холестерина в прегненолон и таким образом препятствует образованию всех стероидных гормонов. Аминоглютетимид может быть применён при синдроме Иценко–Кушинга (снижает уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов), при раке молочной железы (снижает уровень эстрогенов), при раке предстательной железы (снижает уровень андрогенов). Препарат назначают внутрь.

Метирапон (Metirapon) нарушает образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов; может быть применён при синдроме Иценко–Кушинга.

Препараты гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников секретирует минералокортикоиды, глюкокортикоиды и небольшое количество мужских и женских половых гормонов.

Минералокортикоиды

Минералокортикоиды – гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na⁺ и секреции ионов K⁺ в дистальных отделах дистальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na⁺ и увеличивается выведение из организма ионов K⁺.

При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:

- отёки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды;

- повышение артериального давления;

- гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.

При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.

Основным минералокортикоидом является альдостерон, его предшественником – дезоксикортикостерон.

Дезоксикортон(Desoxycortone) – лекарственный препарат дезоксикортикостерона – назначают при болезни Аддисона (обычно в сочетании с глюкокортикоидами), а также при миастении. Применяют сублингвально или вводят внутримышечно.

Флудрокортизон(Fludrocortisone; кортинефф) – препарат с минералокортикоидной активностью. Назначают внутрь в порядке заместительной терапии.

Антагонисты минералокортикоидов

Спиронолактон (Spironolactone; верошпирон) блокирует рецепторы альдостерона. Назначают внутрь в качестве диуретика и гипотензивного средства. Спиронолактон блокирует рецепторы андрогенов и может вызывать гинекомастию, импотенцию.

Эплеренон (Eplerenone) сходен по свойствам и применению со спиронолактоном. В отличие от спиронолактона, мало влияет на рецепторы андрогенов. Препарат назначают внутрь.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды – высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.

Наибольший уровень глюкокортикоидов в плазме крови отмечают в 8 ч утра.

Истинным глюкокортикоидом считают гидрокортизон, синтетический препарат которого применяют в медицинской практике.

Синтезированы производные гидрокортизона, в частности, преднизолон (дегидрогидрокортизон), который в несколько раз превосходит гидрокортизон по активности. Значительную активность проявляют фторированные глюкокортикоиды – дексаметазон, триамцинолон, флуоцинолон, флуметазон.

Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови: способствуют образованию глюкозы в печени (в частности, из аминокислот) и уменьшают захват глюкозы тканями (см. табл. 14).

Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липолиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие). Это действие проявляется в лимфоидной ткани, в соединительной ткани (снижается активность фибробластов, уменьшается образование коллагена), в скелетных мышцах, в костной ткани (препараты глюкокортикоидов могут вызывать уменьшение мышечной массы, остеопороз). У детей глюкокортикоидные препараты вызывают задержку роста.

Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокортикоидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. По выраженности минералокортикоидного действия препараты располагаются: гидрокортизон > преднизолон > дексаметазон.

Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са²⁺.

В медицинской практике препараты глюкокортикоидов совместно с минералокортикоидами используют в порядке заместительной терапии при болезни Аддисона.

Значительно чаще глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические, в качестве противовоспалительных, иммуносупрессорных, противоаллергических и противошоковых средств.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с ингибированием фосфолипазы А₂. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов её превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления – простагландинов Е₂ и I₂, лекотриенов, ФАТ.

Глюкокортикоиды снижают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Стабилизируют мембраны лизосом. Снижают проницаемость капилляров.

Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью уменьшать количество В- и Т-лимфоцитов, снижать активность макрофагов, уменьшать продукцию гамма-интерферона, ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов (в частности, интерлейкинов-1, -2, -4 и др.) и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).

Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.

Применяют глюкокортикоиды при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются выраженными воспалительными проявлениями. В частности, глюкокортикоиды используют при поражениях соединительной ткани – коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), ревматоидном артрите, бронхиальной астме, иридоциклите, экземах, язвенном колите. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом, ожоговом, травматическом шоке.

Препараты глюкокортикоидов рекомендуют назначать в 8 ч утра; при этом в меньшей степени угнетается продукция АКТГ. После окончания курса лечения отмену глюкокортикоидов проводят поэтапно, постепенно уменьшая дозу.

Гидрокортизон (Hydrocortisone) идентичен по свойствам естественному гидрокортизону. Препарат назначают внутрь, вводят внутривенно или внутримышечно, при артритах – в полость сустава, при кожных заболеваниях – в виде мази. В офтальмологии гидрокортизон применяют при аллергическом кератоконъюнктивите в виде глазных капель (по 1 капле 3–4 раза в день) или глазной мази.

Преднизолон (Prednisolone) – производное гидрокортизона (дегидрогидрокортизон); отличается от гидрокортизона большей противовоспалительной активностью и менее выраженными минералокортикоидными свойствами. Препарат назначают внутрь, внутримышечно, в полость сустава. При токсическом отёке лёгких, вызыванном парами хлора, аммиака, кислот и др., преднизолон вводят внутривенно в 20 мл 40 % раствора глюкозы.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone) менее, чем преднизолон, влияет на минеральный обмен. Вводят препарат внутрь, внутримышечно или внутривенно. В виде крема, мази или эмульсии применяют местно при дерматитах, экземах.

Мазипредон (Mazipredone) – производное преднизолона. Назначают внутрь, внутривенно и наружно (мазь).

Дексаметазон (Dexamethasone) – фторированное производное преднизолона. Превосходит преднизолон по активности; минералокортикоидные свойства мало выражены. Препарат назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно, а также в виде глазных капель.

Триамцинолон (Triamcinilone; полькортолон; кеналог) – фторированное соединение. Минералокотикоидная активность практически отсутствует. Назначают триамцинолон в таблетках, суспензии для инъекций, в виде назального спрея (Назакорт) и мази (Фторокорт).

Бетаметазон (Betamethasone; целестон) оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессорное действие. Практически лишен минералокортикоидных свойств. Назначают бетаметазон внутрь, внутримышечно и внутривенно при недостаточности надпочечников, коллагеновых болезнях, аллергических заболеваниях, острых лейкозах. При иритах, хориоретините, ретробульбарном неврите вводят субконъюнктивально. Внутрь суставов вводят при ревматоидном артрите, остеоартрите, бурситах. Наружно в виде мази, крема (Целестодерм-В) применяют при дерматозах, экземах, эксфолиативном дерматите.

Беклометазон (Beclometasone; бекотид), будезонид (Budesonide; пульмикорт) применяют ингаляционно в виде аэрозолей при бронхиальной астме. При этом препараты всасываются лишь частично и их действие проявляется в основном в отношении бронхов. Кроме того, беклометазон и будезонид в виде назальных спреев применяют при аллергическом рините.

Флутиказон(Fluticasone; фликсотид) применяют ингаляционно при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких (хронический бронхит, эмфизема легких); интраназально в виде суспензии при ринитах и наружно в виде крема и мази (Кутивейт) при экземах.

Флуоцинолона ацетонид (Fluocinolone acetonide; синафлан, флуцинар) и флуметазон (Flumetasone; локакортен) применяют в виде мазей, кремов при воспалительных заболеваниях кожи (дерматитах), в частности, при экземах. Эти вещества плохо всасываются через кожу, и их системное действие незначительно.

Мометазон (Mometasone) мало всасывается через слизистые оболочки и кожу. Применяют мометазон в виде крема и мази при атопическом дерматите, дерматозах, наружном отите и в виде назального спрея при аллергических ринитах.

Клобетазол (Clobetasol; дермовейт) в виде крема и мази применяют при хронических экземах и других неинфекционных воспалительных заболеваниях кожи.

Побочные эффекты глюкокортикоидов:

- остеопороз (глюкокортикоиды угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового матрикса костной ткани); возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;

- изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (нарушение продукции гастропротекторных простагландинов Е₂ и I₂; катаболическое действие);

- снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное действие);

- гипергликемия, глюкозурия (стероидный диабет);

- отёки (минералокортикоидное действие);

- артериальная гипертензия;

- задняя субкапсулярная катаракта;

- нарушение жирового обмена («лунообразное лицо», «горб бизона»);

- уменьшение мышечной массы конечностей;

- расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками).

Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное давление, вызывают гипокалиемию, повышают свёртываемость крови, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов). При длительном местном применении могут вызывать атрофические изменения кожи.

Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ и при длительном применении могут вызывать атрофию надпочечников. В этом случае при резкой отмене глюкокортикоидов возникает выраженный синдром отмены, который проявляется в виде недостаточности гормонов коры надпочечников; недостаточность надпочечников может провоцироваться травмами, стрессом (повышается потребность в глюкокортикоидах). Атрофия надпочечников может сохраняться до 1 года и более и требует длительного систематического лечения.

Противопоказаны глюкокортикоиды при тяжёлых формах гипертонической болезни, беременности, сахарном диабете, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопорозе, психозах; бактериальных, вирусных или грибковых инфекциях без соответствующей химиотерапии.