Глава 42. Средства, влияющие на иммунные процессы

Основные элементы иммунной системы показаны на рис. 80. Антиген–презентирующая клетка обрабатывает антиген и представляет его часть Т-лимфоцитам, имеющим в качестве ко-рецептора протеин CD4 (TCD4+). Из TCD4+ образуются Т-хелперы-0 (Th0), а из Th0 образуются две линии Т-хелперов: Т-хелперы-2 (Th2) и Т-хелперы-1 (Th1).

Рис. 80. Элементы гуморального и клеточного иммунитета. АРС – антигенпрезентирующая клетка; В – В-лимфоциты; Р – плазматические клетки; Т – Т-лимфоциты; Th – Т-хелперы; Тс – цитотоксические Т-лимфоциты; INF-γ– гамма-интерферон; МРН – макрофаг; TNF-α – фактор некроза опухолей α; IL-1, -2, -4 – интерлейкины-1, -2, -4.

Th2 продуцируют интерлейкин-4 (IL-4), который стимулирует пролиферацию ТЬ2 (аутокринное стимулирование), пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов; образуются плазмоциты, продуцирующие иммуноглобулины (антитела).

Th1 продуцируют интерлейкин-2 (IL-2), стимулирующий пролиферацию Th1 (аутокринное стимулирование), которые выделяют интерферон-гамма (IFN-γ). Макрофаги при их стимуляции IFN-γ выделяют два высокоэффективных провоспалительных цитокина – интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей альфа (TNF-α).

Отдельно (после активации TCD8+) образуются цитотоксические Т-лимфоциты (Тс-лимфоциты), которые выделяют протеин, образующий поры в цитоплазматической мембране клеток, и таким образом уничтожают:

1) клетки, заражённые вирусами;

2) опухолевые клетки;

3) клетки чужеродных тканей, вводимые при трансплантации тканей и органов.

Кроме того, существуют естественные киллеры (NK; natural killers; на схеме не указаны) – клетки, которые уничтожают клетки, заражённые вирусами, и опухолевые клетки независимо от обработки и презентации антигена.

Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты)

Иммуносупрессоры применяют:

1) при аутоиммунных заболеваниях;

2) для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Выделяют следующие группы иммуносупрессоров:

1) цитотоксические средства;

2) глюкокортикоиды;

3) средства, ингибирующие образование или действие IL-2:

а) ингибиторы кальцинейрина;

б) ингибиторы трансдукции сигнала с рецепторов IL-2;

4) препараты антитимоцитных антител:

а) препараты поликлональных антител;

б) препараты моноклональных антител.

Цитотоксические средства

Цитотоксические средства оказывают угнетающее влияние на жизнедеятельность любых клеток. Прежде всего они действуют как цитостатики – подавляют деление быстроделящихся клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в основном при опухолевых заболеваниях. Некоторые цитостатики используют в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров, представлены:

1) алкилирующими средствами;

2) антиметаболитами.

Алкилирующие средства

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток.

Циклофосфамид (Cyclophosphamide, циклофосфан) – алкилирующее средство, которое часто используют в качестве иммуносупрессора. Препарат назначают внутривенно. Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляется пролиферация В-лимфоцитов (в большей степени), Т-лимфоцитов и их предшественников. Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях: системной красной волчанке, ревматоидном артрите, склеродермии, миастении и др.

За счёт угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное кроветворение, циклофосфамид может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно снижается сопротивляемость организма к инфекциям.

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке лёгких, молочной железы, лимфогранулёматозе, лимфоцитарных лейкозах.

Побочные эффекты циклофосфамида:

- угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея;

- кардиотоксическое действие;

- снижение сопротивляемости к инфекциям;

- аменорея, азоспермия, бесплодие;

- нарушения функции печени;

- алопеция (облысение);

- геморрагический цистит (действие метаболита циклофосфамида – акролеина).

Для уменьшения токсического действия циклофосфамида на почки и мочевой пузырь назначают месну (Mesna), содержащую сульфгидрильные группы (нейтрализует действие акролеина).

Антиметаболиты

К антиметаболитам относятся азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и лефлуномид.

Азатиоприн(Azathioprine; имуран) в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК и РНК. Так как это превращение присходит в значительной степени в лимфоидной системе (лимфоциты не способны использовать готовые пурины и должны их синтезировать), препарат в большей степени угнетает лимфоидное кроветворение и в меньшей – миелоидное. При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный.

Помимо иммуносупрессорных свойств, азатиоприн обладает противовоспалительным свойством. Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь. Азатиоприн применяют в качестве иммуносупрессорного средства при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения).

Побочные эффекты азатиоприна:

- лейкопения, тромбоцитопения;

- снижение сопротивляемости к инфекциям (в частности, герпетические инфекции);

- диспепсия;

- нарушения функции печени;

- кожные высыпания.

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и, соответственно, образование пуриновых оснований и синтез ДНК. Метотрексат снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение IL-1 и TNF-α. При применении метотрексата уменьшается уровень IgM в сыворотке крови. Применяют метотрексат в качестве противоопухолевого и иммуносупрессорного средства (для ослабления реакции «трансплантат против хозяина» при пересадке костного мозга).

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите, системной красной волчанке. Противовоспалительный эффект не связан с цитотоксическим действием метотрексата и объясняется высвобождением в очаге воспаления аденозина, который снижает адгезию нейтрофилов, уменьшает продукцию нейтрофилами супероксидного анаона и других токсических O₂-радикалов. Метотрексат назначают внутрь (возможно внутримышечное и внутривенное введение).

Побочные эффекты метотрексата:

– анорексия, тошнота, рвота, диарея;

– нарушение функции печени;

– снижение сопротивляемости к инфекциям;

– алопеция;

– лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

– возможен интерстициальный фиброз лёгких.

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil) – пролекарство. В организме превращается в микофенолевую кислоту, которая ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, необходимую для синтеза гуанозина. В связи с уменьшением синтеза гуанозиновых нуклеотидов снижается пролиферация Т- и В-лимфоцитов, продукция Тс-лимфоцитов. Препарат оказывает цитостатическое действие на лимфоциты, мало влияя на другие клетки. Поэтому его побочные эффекты выражены меньше, чем у других цитотостатиков. Назначают микофенолата мофетил внутрь для предупреждения и лечения реакции отторжения трансплантата почки, при ревматоидном артрите, системной красной волчанке.

Побочные эффекты микофенолата мофетила:

– тошнота, рвота;

– диарея, боли в животе;

– лейкопения;

– вирусные инфекции.

Лефлуномид(Leflunomide) ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидинов. При этом уменьшается пролиферация В-лимфоцитов и в меньшей степени – Т-лимфоцитов. Применяют лефлуномид внутрь в качестве иммуносупрессора при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, миастении.

Побочные эффекты лефлуномида, которые проявляются чаще всего:

– диарея;

– алопеция.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды – гидрокортизон (Hydrocortisone), преднизолон (Prednisolone), метилпреднизолон(Methylprednisolone), дексаметазон (Dexamethasone) и др. – ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов – макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию IL-1 и IL-2, TNF-α, IFN-γ, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

Глюкокортикоиды нарушают транскрипцию гена IL-2 и за счёт этого уменьшают клональную пролиферацию Th. Снижают транскрипцию генов IFN-γ, TNF-α, IL-1 и других интерлейкинов, которые регулируют индукторную и эффекторную фазы иммуногенеза.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей. При трансплантации рекомендуют использовать метилпреднизолон, который не вызывает существенной задержки в организме ионов Na⁺,

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов: ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), катаракта и др.