Средства, нарушающие синтез РНК

Рифамицин В (Rifamycin В) и его полусинтетические производные – рифампицин и рифабутин – образуют комплекс с ДНК-зависимой РНК-полимеразой и таким образом нарушают синтез (транскрипцию) РНК.

Рифампицин(Rifampicin; рифампин) ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов (но не человека). Обладает широким спектром противомикробного действия. Проникает в фагоциты и действует на внутриклеточные микроорганизмы (возбудители туберкулёза, бруцеллы). Действует на возбудители лепры, кокки, хламидии, легионеллы, риккетсии, клостридии. К рифампицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов.

Рифампицин хорошо всасывается при назначении внутрь, проникает через гематоэнцефалический барьер (в спинномозговой жидкости концентрация рифампицина составляет 20–40 % от концентрации в крови). Выделяется через почки и с желчью (энтерогепатическая циркуляция). Период полуэлиминации (t_1/2) – 1–5 ч.

Назначают рифампицин внутрь и внутривенно в основном в качестве противотуберкулёзного средства I ряда, а также при лечении бруцеллёза и других заболеваний, вызванных чувствительными к рифампицину микроорганизмами (пневмонии, пиелонефрит, остеомиелит).

Побочные эффекты рифампицина:

– гриппоподобный синдром;

– тошнота, рвота;

– нарушения функции печени (желтуха) и почек;

– атаксия;

– нарушения зрения;

– нарушения менструального цикла;

– кожные реакции;

– красно-коричневое окрашивание слез, нота, мочи.

Рифампицин – эффективный индуктор микросомальных ферментов печени. В связи с этим при совместном с ним применении снижается активность варфарина, наркотических анальгетиков, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, пероральных гипогликемических средств.

Рифамицин (Rifamycin) применяют в виде ушных капель при отитах.

Антибиотики из других групп

Фузидин-натрий (Fusidin-sodium; натрия фузидат; фуцин) обладает узким спектром антибактериального действия. Действует на грамположительные бактерии, в том числе на метициллин-резистентные стафилококки. Нарушает синтез белков бактерий на этапах элонгации и транслокации. Оказывает бактериостатическое действие. Аитистафилококковое резервное средство. Применяют фузидин натрий внутрь при пневмониях, отите, абсцессах, фурункулёзе, лечении инфицированных ран, остеомиелите.

Мупироцин (Mupirocin; бактробан) ингибирует РНК-синтетазу и таким образом нарушает синтез белков микроорганизмов. Обладает широким спектром антибактериального действия. Эффективен в отношении метициллин-резистентных стафилококков. Применяют в составе мази при кожных, раневых инфекциях, фурункулёзе, фолликулитах, наружном отите, инфекционном воспалении слизистой носа.

Фузафунгин(Fysafungine; фюзафюнжин) – антибиотик для местного применения. Действует на кокки, микоплазмы, грибы Candida. Обладает противовоспалительными свойствами: снижает уровни TNF-α и IL-1. Применяют ингаляционно в форме аэрозоля Биопарокс при инфекционных заболеваниях носоглотки и дыхательных путей (ринит, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, бронхит).

Грамицидин(Gramicidin) – полипептидный антибиотик для местного применения в виде 2 % спиртового или масляного растворов, пасты, защёчных таблеток. Повышает проницаемость мембран микроорганизмов. Нa большинство грамположительных бактерий оказывает бактерицидное действие. Применяют при инфекциях кожи и мягких тканей, флегмонах, пиодермитах, фурункулёзе, ожогах кожи, лечении гнойных ран, остеомиелите, а также при лечении наружного и среднего отита, фарингита, конъюнктивита, блефарита, кератита.

Гелиомицин (Heliomycin) – антибиотик для местного применения. В виде мази применяют при пиодермиях, инфицированных экземах, трофических язвах, пролежнях, трещинах сосков у кормящих матерей, вульгарных угрях и др.

Побочное действие антибиотиков

Выделяют следующие категории побочных эффектов антибиотиков:

1) связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков;

2) влияние на иммунную систему;

3) органотропные эффекты.

С химиотерапевтическим действием антибиотиков могут быть связаны:

– реакция обострения (бактериолиз);

– дисбактериоз (суперинфекции).

Реакция обострения может наступить при быстром действии бактерицидных антибиотиков. Вследствие разрушения массы микробных тел возникает гипертермия, которая свидетельствует о высокой эффективности выбранного антибиотика, и быстро проходит при продолжении химиотерапии.

Дисбактериоз развивается при подавлении антибиотиком нормальной микрофлоры организма. Так, тетрациклины, подавляя нормальную микрофлору кишечника, могут вызывать кандидамикоз кишечника. Поэтому тетрациклины назначают внутрь обычно с препаратом, эффективным в отношении грибов Candida (например, с нистатином). Линкозамиды при назначении внутрь способствуют размножению в кишечнике Clostridium difficile и развитию псевдомембранозного колита (для профилактики внутрь назначают метронидазол, бацитрацин).

Влияние антибиотиков на иммунную систему может проявляться:

- аллергическими реакциями немедленного типа (анафилактический шок, ангионевротический отёк, крапивница);

- аллергическими реакциями замедленного типа (контактный дерматит);

- подавлением функции макрофагов и Т-лимфоцитов (чаще вызывают антибиотики широкого спектра действия), которое ведёт к хронизации инфекций.

Органотропные побочные эффекты антибиотиков разнообразны. Так, тетрациклины могут нарушать функцию печени, аминогликозиды вызывать нарушения слуха и вестибулярные расстройства, хлорамфеникол вызывает нарушения системы крови и т. д.

Глава 45. Синтетические противобактериальные средства

Выделяют:

1) средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты;

2) фторхинолоны;

3) производные 5-нитроимидазола;

4) производные 8-оксихинолина;

5) нитрофураны;

6) производные хиноксалина;

7) оксазолидиноны.

Средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты

К средствам, нарушающим обмен фолиевой кислоты, относят:

1) сульфаниламиды;

2) производные диаминопиримидина;

3) комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, необходимую для образования пуринов, пиримидинов, участвующих в синтезе ДНК и РНК. Поэтому средства, нарушающие синтез фолиевой кислоты, оказывают угнетающее действие на микроорганизмы и мало влияют на организм человека.

Сульфаниламиды

В 1935 г. Gerhard Domagk (Германия) обнаружил выраженные противобактериальные свойства пронтозила (красный стрептоцид). В дальнейшем было установлено, что антибактериальное действие оказывает метаболит пронтозила – сульфаниламид (белый стрептоцид). За открытие противобактериального эффекта пронтозила G. Domagk в 1939 г. получил Нобелевскую премию.

Сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, бактерии должны синтезировать фолиевую кислоту.

При синтезе фолиевой кислоты бактериями присоединение птеридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходит под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином и таким образом нарушают синтез фолиевой кислоты. Сульфамиламиды ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты (рис. 84).

Рис. 84. Направленность действия сульфаметоксазола и триметоприма.

Дигидрофолиевая кислота восстанавливается под влиянием дигидрофолатредуктазы до тетрагидрофолиевой кислоты, которая играет роль кофермента при синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований и некоторых аминокислот (метионин, глицин).

Действие сульфаниламидов ослабляется при одновременном применении местноанестезирующих средств, которые относятся к производным парааминобензойной кислоты (прокаин, тетракаин).

Действие сульфаниламидов ослабляется в присутствии гнойного отделяемого, так как гной (продукты распада тканей) содержит пуриновые и пиримидиновые основания, которые используются микроорганизмами независимо от синтеза фолиевой кислоты.

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Эффективны в отношении нокардий, хламидий, токсоплазм, стрептококков, пневмококков, гемофильной палочки.

В меньшей степени к сульфаниламидам чувствительны гонококки, менингококки, кишечная палочка, бруцеллы, холерный вибрион. Устойчивы многие штаммы шигелл, стафилококков.

Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на токсоплазмы и плазмодии малярии.

Не действуют сульфаниламиды на синегнойную палочку, бактероиды, клостридии, бледную трепонему, микоплазмы, микобактерии туберкулёза, риккетсии.

К сульфаниламидам развивается резистентность бактерий, причинами которой могут быть:

- увеличение продукции ПАБК бактериями;

- мутации дигидроптероатсинтазы бактерий и снижение её чувствительности к сульфаниламидам;

- снижение проницаемости бактериальных клеток для сульфаниламидов.

Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается при назначении внутрь. Сульфаниламиды проникают в спинномозговую жидкость. Выделяются сульфаниламиды почками; ацетилированные производные сульфаниламидов в кислой среде мочи могут образовывать кристаллы.

Применяют сульфаниламиды при нокардиозе, трахоме, конъюнктивитах, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами, при токсоплазмозе; реже – при острых инфекциях кишечника, дыхательных и мочевыводящих путей.

Сульфаэтидол (Sulfaethidole; этазол), сульфадимидин (Sulfadimidine; сульфадимезин), сульфатиазол (Sulfathiazole; норсульфазол) назначают внутрь 4–6 раз в сутки, сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine) и сульфамонометоксин(Sulfamonomethoxine) – 1 раз в сутки, сульфален(Sulfalene) – 1 раз в неделю.

Сульфацетамид(Sulfacetamide; сульфацил натрий, альбуцид) применяют в растворе в виде глазных капель при бактериальных конъюнктивитах, блефаритах по 1 капле каждые 4 ч.

Сульфаметоксипиридазин (Sulfamethoxypyridazine) применяют в глазных каплях, а также для ингаляций, орошений.

Сульфакарбамид (Sulfacarbamide; уросульфан) в значительной части выделяется в неизменённом виде почками. Назначают внутрь при острых инфекциях мочевыводящих путей 3–4 раза в день.

Фталилсульфатиазол(Phthalylsulfathiazole; фталазол) и сульфагуанидин (Sulfaguanidine; сульгин) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Фталилсульфатиазол в толстом кишечнике превращается в сульфатиазол, который в толстом кишечнике мало всасывается. Назначаются эти препараты внутрь при кишечных инфекциях 4–6 раз в сутки.

Сульфаниламид (Sulfanilamide; стрептоцид) применяют в основном местно в присыпках, мазях.

Сульфатиазол серебра (Sulfathiazole silver) применяется наружно в форме крема для лечения ожогов, отморожений, гнойных ран, ссадин, порезов, пролежней, инфицированных дерматитов, трофических язв голени.

Мафенид (Mafenide) в виде мази применяют при инфицированных ожогах, гнойных ранах, трофических язвах.

Побочные эффекты сульфаниламидов:

- аллергические реакции (около 3 %) – крапивница, фотосенсибилизация кожи, боли в суставах, гипертермия, синдром Стивенса–Джонсона (мультиформная экссудативная эритема);

- тошнота, рвота, гепатотоксическое действие;

- кристаллурия (для предупреждения образования конкрементов рекомендуют обильное щелочное питье);

- периферические невриты;

- нарушения системы крови (гемолитическая или апластическая анемия, агранулоцитоз).