Производные диаминопиримидина

Триметоприм и пириметамин (хлоридин) нарушают обмен фолиевой кислоты, ингибируя дигидрофолатредуктазу микроорганизмов, которая значительно чувствительнее к этим соединениям по сравнению с дигидрофолатредуктазой человека.

По спектру действия эти соединения сходны с сульфаниламидами. Триметоприм в большей степени действует на бактерии, а пириметамин – на простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы).

Триметоприм (Trimethoprim) действует бактериостатически. Длительность действия – 12 ч. Частично (60–80 %) выделяется в неизменённом виде с мочой и в меньшей степени – с желчью. Иногда применяется внутрь при неосложнённых острых инфекциях мочевыводящих путей. Может вызывать тошноту, рвоту, макроцитарную анемию.

Значительно чаще триметоприм комбинируют с сульфаниламидами. Такие комбинации оказывают бактерицидное действие и имеют более широкий противобактериальный спектр.

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом

При совместном применении сульфаниламидов с триметопримом обмен фолиевой кислоты нарушается на двух уровнях: блокируется образование дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот. Поэтому комбинированные препараты этих соединений, по сравнению с отдельным применением сульфаниламидов или триметоприма:

1) действуют бактерицидно;

2) имеют более широкий спектр противобактериального действия;

3) характеризуются более медленным развитием резистентности бактерий.

Ко-тримоксазол (Co-trimoxazole; бисептол, бактрим, суметролим) – таблетки, которые содержат сульфаметоксазол (длительность действия – 12 ч) и триметоприм. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола на обмен фолиевой кислоты. В результате действие ко-тримоксазола становится бактерицидным, увеличивается спектр противомикробного действия.

Ко-тримоксазол высокоэффективен в отношении Nocardia asteroidyes (нокардиоз), Pneumocystis carinii (пневмония), Haemophilus influenzae (отит, синусит, пневмония), Yersinia enterocolitica (иерсиниоз), Moraxella catarrhalis (отит, синусит, пневмония).

В качестве препарата резерва ко-тримоксазол может быть применён при инфекциях, вызванных шигеллами, сальмонеллами, кишечной палочкой, протеем, хламидиями, бруцеллами, холерным вибрионом, легионеллами, клебсиеллами, пневмококками, стафилококками (в том числе метициллин-резистентными), гонококками, менингококками, возбудителем коклюша.

Не действует ко-тримоксазол на синегнойную палочку, бактероиды, клостридии, бледную трепонему, микоплазмы, микобактерии туберкулёза, риккетсии.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Высокие концентрации препарата создаются в спинномозговой жидкости, лёгких, почках, предстательной железе, желчи, костной ткани. Выделяется в основном почками (20 % сульфатиазола и 50 % триметоприма выделяются в неизменённом виде). Назначают ко-тримоксазол внутрь 1–2 раза в сутки; в тяжёлых случаях (сепсис, эндокардит, бруцеллёз, остеомиелит) вводят внутривенно.

Ко-тримоксазол – препарат выбора при нокардиозе, пневмоцистной пневмонии. Кроме того, ко-тримоксазол применяют при инфекциях дыхательных путей (обострении хронического бронхита), среднем отите, синуситах, пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите, холецистите, холангите, инфекциях желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, скарлатине, остеомиелите (в составе комбинированной терапии), токсоплазмозе.

Побочные эффекты ко-тримоксазола:

- кожно-аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса–Джонсона);

- анафилактические реакции;

- глоссит, стоматит;

- тошнота, рвота;

- нарушения функции печени;

- нарушения системы крови (нейтропения, анемия, тромбоцитопения);

- нарушения ЦНС (бессонница, атаксия, нервозность, апатия);

- периферические невриты;

- артралгия, миалгия;

- кристаллурия.

Сходными с ко-тримоксазолом свойствами обладают лидаприм (Lidaprim; сульфаметрол + триметоприм), сульфатон (Sulfaton; сульфамонометоксин + триметоприм).

Фторхинолоны

Предшественниками фторхинолонов были производное нафтиридина – налидиксовая кислота (Nalidixic acid; невиграмон, неграм) и производное хинолона – оксолиновая кислота (Oxolinic acid). К производным хинолона относится также пипемидовая кислота (Pipemidic acid). Эти препараты действуют на грамотрицательные бактерии (за исключением синегнойной палочки) и назначаются внутрь при неосложнённых инфекциях мочеполовых путей (цистит, уретрит, простатит).

Введение фтора в хинолоновый цикл увеличило активность и спектр противомикробного действия соединений. Фторхинолоны приобрели способность действовать на синегнойную палочку и ряд грамположительных бактерий.

Различают:

- монофторхинолоны – ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, моксифлоксацин;

- дифторхинолоны – спарфлоксацин, ломефлоксацин;

- трифторхинолоны – флероксацин.

Фторхинолоны – противобактериальные средства широкого спектра действия. Действуют бактерицидно на грамотрицательные бактерии: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, гонококки, менингококки, синегнойную палочку, гемофильную палочку, а также на хламидии, микоплазмы.

Препараты I поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин) эффективны также в отношении стафилококков, в том числе стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу.

Малоактивны эти препараты в отношении стрептококков, пневмококков. Не действуют на анаэробы. Продолжительность действия этих препаратов – около 10 ч.

Препараты II поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин) эффективны в отношении не только грамотрицательных бактерий, но и стрептококков, пневмококков, стафилококков. Некоторые из них достаточно эффективны и в отношении анаэробов. У препаратов II поколения выше биодоступность, они лучше проникают в ткани и действуют более длительно; их назначают обычно 1 раз в сутки.

Ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин действуют на микобактерии туберкулёза и применяются в качестве противотуберкулёзных средств.

Неэффективны фторхинолоны в отношении бледной трепонемы, нокардий.

Механизм действия фторхинолонов объясняют их способностью ингибировать ДНК-гиразу (топизомеразу II) микроорганизмов (фермент, способствующий суперспирализаци ДНК) и в меньшей степени – топизомеразу IV (фермент, необходимый для размыкания кольца ДНК при делении клеток). Нарушается репликация ДНК и, соответственно, образование РНК и синтез белков.

Фторхиноны хорошо всасываются при назначении внутрь, образуют достаточные концентрации в лёгких, почках, предстательной железе, фагоцитах. Хорошо проникают в клетки микроорганизмов и макроорганизма.

Фторхинолоны плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Исключение составляют офлоксацин и пефлоксацин, которые обнаруживаются в спинномозговой жидкости в концентрациях, составляющих соответственно 90 % и 40 % от концентраций в плазме крови (пефлоксацин применяют при менингитах, устойчивых к цефалоспоринам IV поколения).

Большинство фторхинолонов метаболизируется в печени и экскретируется почками. Офлоксацин почти полностью (94 %) экскретируется почками в неизменённом виде.

Применяют фторхинолоны при брюшном тифе, шигеллёзе (дизентерия), инфекциях мочевыводящего тракта, гонорее, бактериальном простатите, цервиците, при отитах, заболеваниях дыхательных путей и лёгких, вызванных чувствительными к препаратам бактериями.

В качестве резервных препаратов фторхпнолоны применяют при холере. Ципрофлоксацин применяют при микоплазменной пневмонии, синуситах, вызыванных моракселлой.

Фторхинолоны различаются по преимущественному влиянию на определенные виды бактерий, а также по длительности действия.

Фторхинолоны I поколения

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin; ципринон, ципробай, цифран) – противобактериальное средство широкого спектра действия с преимущественным влиянием на грамотрицательные микроорганизмы, на которые действует в фазе покоя и в фазе деления (на грамположительные бактерии – только в фазе деления).

Ципрофлоксацин действует на кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, гонококки, менингококки, гемофильную палочку, клебсиеллы, синегнойную палочку, моракселлы, иерсинию, холерный вибрион, а также на стафилококки (не метициллин-резистентные), внутриклеточные возбудители (легионеллы, бруцеллы, хламидии, туберкулёзную палочку). Малоэффективен ципрофлоксацин в отношении стрептококков, пневмококков, микоплазм.

Устойчивы к ципрофлоксацину анаэробы (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Nocardia asteroides), а также Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, пневмоцисты, грибы, вирусы.

Биодоступность ципрофлоксацина 70 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками (40–60 % в неизменённом виде) и через кишечник (15–30 %); t_1/2 – 3–4 ч. Высокая концентрация в желчи.

Ципрофлоксацин – препарат выбора при брюшном тифе и паратифах, бациллярной дизентерии. Применяется также при холере, остром гастроэнтерите, колите, инфекциях желчного пузыря и желчевыводящих путей, мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея).

Ципрофлоксацин применяют также при инфекциях нижних дыхательных путей (пневмониях, бронхите), вызванных чувствительными микроорганизмами (не пневмококками или стрептококками), при инфекционных заболеваниях ЦНС (менингит), ЛОР-органов, инфекциях костной ткани, суставов, кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы), для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. Ципрофлоксацин – препарат резерва при лечении туберкулёза.

Назначают ципрофлоксацин внутрь 2 раза в сутки; в тяжёлых случаях (менингит, сепсис, перитонит) вводят внутривенно капельно. В глазных каплях ципрофлоксацин применяют при кератите, конъюнктивите, блефарите (по 1 капле 4–8 раз в день).

Побочные эффекты ципрофлоксацина:

- тошнота, рвота, метеоризм, диарея;

- нарушения функций печени;

- снижение артериального давления, тахикардия, аритмии;

- кристаллурия, альбуминурия, гематурия;

- тендовагиниты;

- фотосенсибилизация кожи;

- головная боль;

- возбуждение, тремор, судорожные реакции (фторхинолоны – антагонисты ГАМК);

- аллергические реакции.

Противопоказан ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, детям до 18 лет, беременным и кормящим женщинам в связи с возможным неблагоприятным влиянием на развитие хрящевой ткани в период роста. Противопоказан при эпилепсии. Ципрофлоксацин ингибирует цитохром Р450 и может повышать концентрацию теофиллина в плазме крови; при этом усиливается побочное действие теофиллина (тахикардия, аритмии). Ципрофлоксацин усиливает действие варфарина, что может привести к кровотечениям.

Офлоксацин (Ofloxacin; таривид, заноцин) сходен по свойствам с ципрофлоксацином; несколько активнее в отношении грамположительных бактерий. Эффективен в отношении кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, иерсинии, гемофильной палочки, менингококков, гонококков, легионелл, хламидий, микоплазм, стафилококков, стрептококков. Умеренно эффективен в отношении пневмококков. Менее активен в отношении синегнойной палочки. Нечувствительны к препарату анаэробы. Офлоксацин быстро и полно всасывается в кишечнике, биодоступность – 100 %. Выводится почками в неизменённом виде (94 %).

Назначают офлоксацин внутрь 2 раза в сутки при инфекциях нижних дыхательных путей, ЛОР-инфекциях, простатите, инфекциях почек и мочеполовых путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов. В тяжёлых случаях офлоксацин вводят внутривенно капельно. Не назначают препарат при энтеритах. В глазной мази офлоксацин применяют при кератите, конъюнктивите, блефарите. Противопоказан офлоксацин при беременности и лактации, а также детям до 18 лет.

Норфлоксацин (Norfloxacin; нолицин, норбактин) эффективен в отношении кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, иерсинии, гемофильной палочки, хламидий, синегнойной палочки, стафилококков, гонококков, менингококков. К норфлоксацину устойчивы стрептококки, бледная трепонема, уреаплазма и анаэробные бактерии. Всасывается в кишечнике норфлоксацин неполностью (30–40 %). Выделяется почками (80 %); 20 % неизменённого препарата выводится кишечником.

Назначают норфлоксацин внутрь 2 раза в сутки при инфекциях кишечника (шигеллёз, сальмонеллёз), острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей, простатите, гонорее, инфекциях кожи и мягких тканей. В глазных каплях норфлоксацин применяют при конъюнктивите, кератите, блефарите, трахоме, в ушных каплях – при наружном, среднем и внутреннем отите.

Пефлоксацин (Pefloxacin; абактал) в печени метаболизируется с образованием норфлоксацина. Эффективен в отношении кишечной палочки·, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, гемофильной палочки, менингококков, гонококков, стафилококков, легионелл, иерсиний, синегнойной палочки, уреаплазм. К пефлоксацину малочувствительны стрептококки, пневмококки. Биодоступность пефлоксацина – 100 %. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В значительном количестве (30 %) выделяется с желчью в неизменённом виде. Назначают пефлоксацин внутрь 2 раза в сутки или внутривенно капельно при менингитах, ЛОР-инфекциях, инфекциях нижних отделов дыхательных путей, печени и желче- и мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях, инфекциях костей, суставов, кожи и мягких тканей.

Ломефлоксацин (Lomefloxacin; ксенаквин, максаквин) отличается длительностью действия (t_1/2 – 95–100 ч). Эффективен в отношении кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, протея, холерного вибриона, гемофильной палочки, легионелл, моракселл, синегнойной палочки, клебсиелл, стафилококков, гонококков, менингококков, хламидий, микобактерий туберкулёза. По сравнению с офлоксацином в 12–16 раз активнее в отношении хламидий и микогглазм. Устойчивы к ломефлоксацину стрептококки, пневмококки, уреаплазма, бледная трепонема, анаэробные бактерии. Всасывание ломефлоксацина – 90–100 %; 70 % препарата выводится почками (секретируется в почечных канальцах) в неизменённом виде.

Применяют ломефлоксацин при инфекциях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, брюшной тиф, холера), желчевыводящих путей, мочеполового тракта (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит), урогенитальном хламидиозе, гонорее, инфекциях дыхательных путей, вызванных хламидиями, микоплазмами, при отитах, синуситах, инфекциях кожи и мягких тканей, костей и суставов. Назначают внутрь 1 раз в сутки. Препарат эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis и применяется в комплексной терапии при туберкулёзе лёгких. При кератитах, блефаритах, конъюнктивитах ломефлоксацин применяют в виде глазных капель (по 1 капле 4–8 раз в день).

Флероксацин (Fleroxacin) применяют при инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, хронических бронхитах. Назначают внутрь или внутривенно. К флероксацину устойчивы стрептококки, синегнойная палочка, бледная трепонема.

Фторхинолоны II поколения

Левофлоксацин (Levofloxacin; таваник) – левовращающий изомер офлоксацина. Эффективен в отношении стафилококков, пневмококков (антипневмококковый фторхинолон), внутриклеточных бактерий (микоплазмы, хламидии), микобактерий туберкулёза. Биодоступность – 99 %. Выводится в основном почками (87 % в неизменённом виде). Назначают левофлоксацин внутрь или внутривенно при пневмониях, обострениях хронического бронхита, синуситах, инфекциях почек и мочевыводящих путей, инфекциях кожи и мягких тканей.

Спарфлоксацин(Sparfloxacin) – дифторхинолон; биодоступность 92 %. Так же, как монофторхинолоны, действует на грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, гемофильная палочка, хламидии, микоплазмы, возбудитель туберкулёза), но по сравнению с монофторхинолонами более активен в отношении грамположительной флоры (стафилококки, стрептококки, пневмококки). По сравнению с офлоксацином в 12–16 раз активнее в отношении хламидий и микоплазм. Умеренно эффективен в отношении синегнойной палочки. По эффективности при туберкулёзе примерно равен изониазиду. Особенно эффективен при инфекциях дыхательных путей (обострение хронических бронхитов, пневмонии), ЛОР-органов (синусит, отит, мастоидит).

Применяют спарфлоксацин также при инфекциях мочеполовой системы, остром и хроническом хламидиозе, гонорее, сальмонеллёзе, шигеллёзе, инфекциях кожи и мягких тканей (инфицированные раны, абсцессы, фурункулёз). Назначают внутрь 1 раз в сутки (t_1/2 – 17 ч).

Моксифлоксацин (Moxifloxacin; авелокс), по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином, в 8 раз более активен в отношении стафилококков (в том числе метициллин-резистентных) и пневмококков, в 2–4 раза активнее в отношении стрептококков. Высокоэффективен в отношении гемофильной палочки, моракселл. Так же, как другие фторхинолоны, действует на гонококки, кишечную палочку, клебсиеллы. Более чем ципрофлоксацин и офлоксацин, эффективен в отношении хламидий, микоплазм, уреаплазм, легионелл. В отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина, действует на Bacteroides fragilis. Менее активен в отношении синегнойной палочки. t_1/2 моксифлоксацина – 12–13 ч. Около 20 % препарата выделяется с мочой в неизменённом виде.

Назначают моксифлоксацин внутрь 1 раз в сутки или внутривенно капельно при пневмониях, вызванных пневмококками, клебсиеллами, хламидиями, микоплазмами, при обострениях хронического бронхита, остром синусите, гонорее, урогенитальном хламидиозе, инфекциях кожи и мягких тканей.

Побочные эффекты фторхинолонов:

- анорексия, тошнота, рвота, расстройства вкуса;

- головная боль, головокружение, расстройства сна;

- удлинение интервала Q–Т на ЭКГ (риск аритмий);

- сыпь, крапивница, ангионевротический отёк;

- тенденит (риск разрыва ахиллова сухожилия; увеличивается при одновременном назначении глюкокортикоидов);

- артропатии у больных в юношеском возрасте (в экспериментах фторхинолоны в период роста животных нарушают развитие и структуру хрящевой ткани).

Противопоказаны фторхинолоны при беременности, грудном вскармливании, а также детям до 18 лет.