Другие синтетические противобактериальные вещества

Хлорхинальдол (Chlorquinaldol) – хлорсодержащее производное хинолинола. Блокирует ферменты микроорганизмов, образуя комплексы с входящими в них металлами. Оказывает противобактериальное (грамположительные и грамотрицательные бактерии), противогрибковое и противопротозойное действие (действует на амёбы, лямблии). Назначают хлорхинальдол внутрь при бациллярной и амёбной дизентерии, сальмонеллёзе, а также интравагинально при инфекционных вагинитах.

Глава 46. Противотуберкулёзные средства

Микобактерии туберкулёза аэробны, локализуются в основном внеклеточно, в полостях, кавернах, казеозных очагах, которые образуются на месте туберкулёзных инфильтратов. Кроме того, микобактерии туберкулёза могут существовать и внутриклеточно, в частности в макрофагах.

По строению клеточной оболочки микобактерии похожи на грамотрицательные бактерии (наружная мембрана – клеточная стенка с несколькими слоями пептидогликана – цитоплазматическая мембрана). Особенностью микобактерий является слой миколиевых кислот между наружной мембраной и клеточной стенкой. В целом клеточная оболочка микобактерий малопроницаема как для гидрофильных, так и для липофильных соединений.

Микобактерии туберкулёза быстро вырабатывают резистентность к противотуберкулёзным средствам. Поэтому при лечении туберкулёза одновременно назначают 2–3 и более противотуберкулёзных средств.

Различают противотуберкулёзные средства I и II ряда.

К противотуберкулёзным средствам I ряда (основные противотуберкулёзные средства) относят изониазид и рифампицин. Это наиболее эффективные противотуберкулёзные средства, которые действуют как на внеклеточные, так и на внутриклеточные микобактерии туберкулёза и хорошо проникают в каверны и казеозные очаги.

В последнее время к основным противотуберкулёзным средствам стали относить пиразинамид, стрептомицин и этамбутол.

Противотуберкулёзные средства II ряда (резервные противотуберкулёзные средства) – этионамид, протионамид, циклосерии, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ломефлоксацин – по сравнению с препаратами I ряда в целом менее эффективны или более токсичны. Эти средства назначают:

1) при непереносимости основных противотуберкулёзных препаратов;

2) лечении резистентных (устойчивых к лечению) форм туберкулёза.

В связи с другими механизмами противомикробного действия резервные препараты могут быть эффективны в отношении микобактерий, резистентных к препаратам I ряда.

Резервные препараты применяют также в дополнение к препаратам I ряда для замедления развития резистентности микобактерий.

Лечение туберкулёза обычно проводят в два этапа.

1. Начальную (интенсивную) фазу терапии (направлена на прекращение размножения микобактерий и уменьшение их количества) проводят в течение 3–4 месяцев, назначая одновременно не менее 4 препаратов, например изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин (или этамбутол).

2. Затем следует фаза продолжения лечения (менее интенсивная терапия; направлена на уничтожение персистирующих внутриклеточных микобактерий), во время которой назначают 2–3 препарата, к которым микобактерии проявили наибольшую чувствительность.

При формах туберкулёза, устойчивых к лекарственной терапии, интенсивную фазу лечения проводят 4–5 резервными препаратами в течение 6 месяцев. В этом случае фаза продолжения лечения продолжается не менее 12 месяцев.

Гидразид изоникотиновой кислоты и его производные

Изониазид(Isoniazid) – синтетическое соединение; гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Действует избирательно на микобактерии туберкулёза (нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной оболочке микобактерий). Оказывает бактерицидное действие на делящиеся микобактерии и бактериостатическое – на покоящиеся микобактерии. Хорошо проникает внутрь клеток, в спинномозговую жидкость, в плевральную жидкость. В связи с этим эффективен в отношении микобактерий, которые находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток (например, в макрофагах), а также в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.

Биотрансформация изониазида происходит путём его ацетилирования. У разных людей скорость ацетилирования изониазида различна, поэтому t_1/2 изониазида у «быстрых ацетилаторов» около 1 ч, а у «медленных ацетилаторов» – 2,5 ч.

Побочные эффекты изониазида:

1) аллергические реакции;

2) периферическая полинейропатия (образует пиридоксальгидразон и нарушает обмен пиридоксина);

3) неврит зрительного нерва;

4) нарушения ЦНС: бессонница, двигательное возбуждение (могут быть судороги), психотические реакции, связанные с:

- ингибированием глутаматдекарбоксилазы и нарушением образования ГАМК из глутаминовой кислоты;

- ингибированием моноаминоксидазы (МАО);

5) нарушения функции печени;

6) повышение артериального давления;

7) гинекомастия, дисменорея;

8) гипергликемия.

Особенно выражены побочные эффекты у «медленных ацетилаторов». Противопоказан изониазид при эпилепсии, острой печёночной недостаточности, значительной артериальной гипертензии.

Фтивазид (Ftivazide) и метазид (Metazide) по сравнению с изониазид ом менее эффективны; применяются при непереносимости изониазида.

Антибиотики

Рифамицины. К рифамицинам относятся рифампицин, рифамицин, рифабутин.

Рифампицин (Rifampicin) – антибиотик широкого спектра действия. Действует на стрептококки, пневмококки, стафилококки (в том числе устойчивые к бензилпенициллину), менингококки, гонококки, гемофильную палочку, хламидии, легионеллы, микоплазмы, микобактерии лепры.

На микобактерии туберкулёза рифампицин действует бактерицидно, нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в казеозных очагах. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; хорошо распределяется; пик действия через 2–4 ч; t_1/2 – 5 ч.

Назначают рифампицин внутрь или внутривенно при туберкулёзе, а также при отитах, бронхитах, пневмониях, пиелонефрите, холецистите, остеомиелите, гонорее и лепре.

В сочетании с доксициклином рифампицин является препаратом выбора при бруцеллёзе.

К рифампицину быстро развивается устойчивость микобактерий. Поэтому препарат назначают только в комбинациях с другими противотуберкулёзными средствами.

Побочные эффекты рифампицина:

- тошнота;

- головокружение;

- атаксия;

- нарушения функции печени;

- тромбоцитопения;

- аллергические реакции;

- окрашивание слёзной жидкости, слюны, пота, мочи в оранжевый цвет.

Рифампицин – индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому при одновременном назначении других лекарственных средств (глюкокортикоидов, препаратов половых гормонов) эффективность этих средств может снижаться.

Рифамицин (Rifamycin) плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому препарат вводят внутримышечно или внутривенно при туберкулёзе, сепсисе, бактериальных заболеваниях дыхательных путей, ЛОР-органов, желчевыводящих путей. В виде ушных капель рифамицин применяют при наружном и среднем отитах.

Рифабутин (Rifabutine) назначают внутрь при туберкулёзе. Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что ведёт к снижению синтеза аминокислот.

Аминогликозиды. К аминогликозидам относятся стрептомицин, канамицин и амикацин.

Стрептомицин (Streptomycin) был первым эффективным противотуберкулёзным антибиотиком. За открытие стрептомицина S. A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию.

Стрептомицин (полярное соединение) плохо проникает в клетки и действует в основном на внеклеточные микобактерии. К стрептомицину быстро развивается резистентность микобактерий.

Стрептомицин – антибиотик широкого спектра действия; применяется при лечении чумы, бруцеллёза, туляремии.

Канамицин(Kanamycin) и амикацин (Amikacin) действуют на микобактерии, устойчивые к стрептомицину.

Антибиотики из других групп.

Циклосерин (Cycloserin) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез пептидогликана и таким образом уменьшает прочность клеточной стенки бактерии и применяется в основном при туберкулёзе, а также при инфекциях мочевыводящих путей.

Капреомицин (Capreomycin) – полипептидный антибиотик; нарушает синтез белков микроорганизмов. На Mycobacterium tuberculosis действует бактериостатически. Эффективен в отношении внутриклеточных возбудителей. Применяют при легочных формах туберкулёза; вводят внутримышечно.

Биомицин (Viomycin) – антибиотик широкого спектра действия. Противотуберкулёзное средство II ряда. Может оказывать токсическое действие на слуховой нерв.

Фторхинолоны

Ломефлоксацин (Lomefloxacin) чаще других фторхинолонов применяют при лечении туберкулёза. Противотуберкулёзными свойствами обладают также ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) и офлоксацин (Ofloxacin).

Тиоамиды

Этионамид (Ethionamide) и протионамид (Prothionamide) нарушают синтез миколевых кислот в оболочке микобактерий туберкулёза. Действуют на внеклеточные и внутриклеточные формы микобактерий. Назначаются внутрь.