Глава 47. Противогрибковые средства

Заболевания, вызываемые патогенными грибами, называют микозами. Различают системные микозы и поверхностные микозы (дерматомикозы). Отдельно выделяют кандидамикоз (кандидоз), который может быть системным и поверхностным.

Системные (глубокие) микозы:

- оппортунистические микозы (вызываются сапрофитной флорой) – аспергиллёз (лёгкие, ЦНС, кожа слухового прохода);

- эндемические микозы – криптококкоз (ЦНС, лёгкие, эндокардит), бластомикоз (лёгкие), кокцидиоидомикоз (лёгкие), гистоплазмоз (лёгкие, кишечник).

Возможен грибковый сепсис.

Дерматомикозы: трихофития, микроспория, эпидермофития – поражения кожи и её придатков (волос, ногтей).

Кандидамикоз – вызывается дрожжеподобными грибами Candida. Кандидамикоз может быть:

- поверхностным (поражения слизистых оболочек ротовой полости, кишечника, половых органов, кожи);

- системным (поражения лёгких, ЦНС, мочеполовой системы, суставов; возможен кандидамикозный сепсис).

В отличие от бактерий цитоплазматическая мембрана грибов содержит эргостерол, синтез или функции которого нарушают противогрибковые средства (рис. 85). Поэтому противогрибковые средства не действуют на бактерии, а большинство противобактериальных средств не действует на грибы.

В качестве противогрибковых средств применяют некоторые антибиотики, а также синтетические средства.

Рис. 85. Направленность действия противогрибковых средств.

Антибиотики

В качестве противогрибковых средств применяют полиеновые антибиотики и гризеофульвин.

Полиеновые антибиотики

К полиеновым антибиотикам относят амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин. Молекулы этих антибиотиков содержат липофильную (полиеновую) и гидрофильную части (рис. 86). Липофильная часть молекулы взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы образует канал, через который из клетки удаляются ионы K⁺, Mg²⁺ (рис. 87). В зависимости от дозы препараты оказывают фунгистатическое или фунгицидное действие.

Амфотерицин В (Amphotericin В; амбизом) вводят внутривенно капельно при криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе, системном кандидамикозе. При грибковых поражениях ЦНС возможно интратекальное введение. Амфотерицин В не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому внутрь его назначают только при грибковых поражениях кишечника. Препарат применяют также местно в виде мази при поверхностном кандидамикозе.

Рис. 86. Химическая структура амфотерицина В. Полиеновая часть молекулы амфотерицина В липофильна; часть молекулы с гидроксидами гидрофильна.

Рис. 87. Действие амфотерицина В. В эргостероле клеточной мембраны грибов молекула амфотерицина В образует ионный канал, через который клетка гриба теряет ионы K⁺ и Mg.

В цитоплазматической мембране грибов амфотерицин В необратимо связывается с эргостеролом и в зависимости от дозы оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Период полуэлиминации амфотерицина В – 24–48 ч; и увеличивается при систематическом назначении. Побочные эффекты амфотерицина В при внутривенном введении:

- повышение температуры, озноб;

- головная боль;

- тошнота, рвота;

- снижение артериального давления;

- флебиты;

- нарушения функции почек (поражения клубочков и канальцев почек);

- нарушения периферической нервной системы;

- гипокалиемия, гииомагниемия, сердечные аритмии;

- нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

- лёгочные инфильтраты, кожные сыпи;

- возможны анафилактические реакции, судороги.

Нистатин (Nystatin) сходен по свойствам с амфотерицином В, но более токсичен, поэтому применяется только местно. Местное действие нистатин оказывает и при назначении внутрь, так как не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Применяют нистатин в виде глазных капель при кандидамикозном поражении глаз, а также в мази при кандидамикозе кожи, слизистых оболочек рта (молочница), половых органов. При вагинальном кандидамикозе используют вагинальные суппозитории с нистатином. Внутрь нистатин назначают для профилактики и лечения кандидамикоза кишечника (может быть связан с назначением внутрь антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную флору кишечника).

Леворин(Levorine) сходен по свойствам и применению с нистатином. Назначают внутрь при кандидамикозе слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта и наружно в виде мази при кандидамикозе кожи, половых органов.

Натамицин (Natamycin; пимафуцин) – тетраеновый антибиотик; эффективен в отношении грибов Candida, менее – в отношении дерматомицетов. Назначают натамицин внутрь при кандидамикозе кишечника (не всасывается в желудочно-кишечном тракте), наружно в виде крема при кандидамикозе кожи (в частности, кожи наружного слухового прохода) и слизистых оболочек. При вульвовагинальном кандидамикозе натамицин применяют в виде вагинального крема, вагинальных суппозиториев.

Гризеофульвин

Гризеофульвин (Griseofulvin) эффективен только при дерматомикозах (поражения кожи, волос, ногтей). Препарат назначают внутрь. Гризеофульфин депонируется (накапливается) в тканях, содержащих кератин (кожа, волосы, ногти), и в клетках, продуцирующих кератин.

В микротубулах грибов гризеофульвин связывается с белком тубулином, нарушает его полимеризацию и образование микротубул. В связи с этим нарушаются рост и деление грибковых клеток.

Гризеофульвин оказывает фунгистатическое действие. Препарат препятствует заражению грибами новых тканей, содержащих кератин. Полное выздоровление наступает после естественного удаления заражённых тканей. Поэтому лечение продолжается обычно в течение 3–6–12 месяцев.

Побочные эффекты гризеофульвина:

- головная боль, спутанность сознания, нарушения памяти и суждений;

- тошнота, рвота, нарушения вкуса;

- нарушения функции печени;

- фотосенсибилизация кожи, кожные сыпи.

Гризеофульвин индуцирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может ослаблять действие других лекарственных веществ, в частности глюкокортикоидов, препаратов половых гормонов (в том числе пероральных контрацептивов).

Противопоказан гризеофульвин при язвенной болезни, после перенесенного гепатита, при заболеваниях почек, невритах зрительного или слухового нерва.