Вещества растительного происхождения и их синтетические производные

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового – винбластин, винкристин, винорелбин;

2) алкалоиды подофилла щитовидного – подофиллотоксин, этопозид, тенипозид;

3) таксаны (получают из продуктов обработки игл тиса) – паклитаксел, доцетаксел;

4) камптотеципы (производные алкалоидов Campotheca acuminata) – топотекан, иринотекан.

Алкалоиды барвинка розового

Алкалоиды барвинка розового (Vinca алкалоиды) – винбластин, винкристин, винорелбин – препятствуют полимеризации тубулина и способствуют его деполимеризации; в связи с этим нарушают образование и функции микротубул в клетках опухолей и таким образом препятствуют делению клеток.

Винбластин (Vinblastine; розевин) вводят внутривенно при лимфомах, раке яичка, а также при лимфогранулёматозе, хронических лейкозах, раке лёгкого, почки, мочевого пузыря, яичника, при хорионэпителиоме матки, саркоме Капоши.

Побочные эффекты: миелосупрессия, парестезии.

Винорелбин (Vinorelbine; навельбин) – полусинтетическое производное винбластина. Вводят внутривенно при немелкоклеточном раке лёгкого, раке молочной железы.

Винкристин (Vincristine) вводят внутривенно при раке лёгкого, мочевого пузыря, яичника, хорионэпителиоме матки, острых лейкозах, лимфомах.

Побочные эффекты: периферические нейропатии (нарушение функций микротубул в периферических нервных волокнах).

Алкалоиды подофилла щитовидного

Алкалоиды подофилла щитовидного и их производные ингибируют топизомеразу-II (ДНК-гираза) и таким образом препятствуют репликации ДНК и митозу.

Подофиллотоксин (Podophyllotoxin) – алкалоид подофилла. Применяют при наружных остроконечных кондиломах. Раствор препарата наносят на кондиломы.

Этопозид (Etoposide) – полусинтетическое производное подофиллотоксина. Препарат вводят внутривенно при раке лёгкого, желудка, яичника, яичка; лимфогранулёматозе.

Побочное действие:

– угнетение костного мозга;

– алопеция;

– аллергические реакции.

Тенипозид (Teniposide) – производное подофиллотоксина. Вводят внутривенно при раке лёгкого, мочевого пузыря; лимфогранулёматозе, острых лейкозах.

Таксаны

Паклитаксел (Paclitaxel; таксол) получают из коры тихоокеанского тиса (Taxus baccata). Стимулирует сборку дефектных микротубул из тубулиновых димеров, препятствует деполимеризации тубулина (стабилизирует структуру микротубул) и таким образом препятствует митозу.

Вводят паклитаксел внутривенно при немелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника, молочной железы, при саркоме Капоши у больных СПИДом.

Побочное действие – нейтропения.

Доцетаксел (Docetaxel; таксотер) – полусинтетическое производное соединения, получаемого из игл европейского тиса. Про структуре и действию сходен с паклитакселом.

Доцетаксел вводят внутривенно при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника.

Побочные эффекты:

– угнетение костного мозга;

– нейротоксичность;

– реакции гиперчувствительности.

Камптотецины

Камптотецин – алкалоид дерева Campotheca acuminata; ингибитор топизомеразы-1 (фермент, участвующий в суперспирализации ДНК).

Топотекан (Topotecan) – полусинтетический аналог камптотецина. Препарат вводят внутривенно при мелкоклеточном раке лёгкого и раке яичника.

Иринотекан (Irinotecan; кампто) – полусинтетическое производное камптотецина. Вводят внутривенно при раке желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Побочные эффекты каптотецинов:

– угнетение костного мозга;

– диарея.

Другие цитотоксические средства

Ралтитрексед (Raltitrexed) – хиназолиновое производное; специфически ингибирует тимидилатсинтетазу, которая участвует в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Это приводит к фрагментации ДНК и гибели опухолевых клеток.

Препарат применяют внутривенно при колоректальном раке.

Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide; гидроксимочевина) – ингибитор РНК-фосфатредуктазы; нарушает синтез ДНК. Применяют гидроксикарбамид внутрь при хроническом миелолейкозе, эритремии, меланоме, лимфогранулёматозе, при раке шейки матки.

Побочное действие – угнетение костного мозга.

Гормональные препараты

При гормон-зависимых опухолях применяют препараты, нарушающие синтез или действие гормонов, которые стимулируют развитие опухолей.

При эстроген-зависимом раке молочной железы (опухоль, содержащая эстрогенные рецепторы) у женщин в постменопаузном периоде применяют антиэстрогенные препараты – тамоксифен, торемифен.

Тамоксифен (Tamoxifen) – антагонист эстрогенных рецепторов молочных желез и частичный агонист эстрогенных рецепторов эндометрия. Применяют внутрь при эстроген-зависимом раке молочной железы в постменопаузе.

Побочный эффект – эндометриоз.

Торемифен (Toremifene; фарестон) – нестероидное антиэстрогенное противоопухолевое средство. Ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК. Назначают внутрь при эстроген-зависимом раке молочной железы в постменопаузном периоде.

При невозможности применить тамоксифен (риск тромбоэмболии) внутрь назначают ингибиторы ароматазы.

Летрозол (Letrozole; фемара), анастрозол (Anastrozole), экземестан (Exemestane; аромазин). Эти препараты нарушают в периферических тканях образование эстрогенов из андрогенов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона; рис. 77).

Ингибиторы ароматазы не ингибируют синтез эстрогенов в яичниках и поэтому не применяются при раке молочной железы у женщин в пременопаузе.

Гестагенные препараты по принципу обратной отрицательной связи снижают секрецию гонадотропинов.

Мегестрол (Megestrol) – гестаген. Назначают внутрь при раке молочной железы, яичников, а также при раке предстательной железы.

При андроген-зависимом раке предстательной железы применяют антиандрогенные препараты (блокаторы андрогенных рецепторов).

Ципротерон (Cyproterone), флутамид(Flutamide), бикалутамид (Bicalutamide) назначают внутрь.

Также применяют эстрогенные препараты.

Фосфэстрол(Fosfestrol; в ткани опухоли превращается в диэтилстильбестрол); полиэстрадиол (Polyestradiol; вводят внутримышечно); эстрогены по принципу обратной отрицательной связи угнетают продукцию гонадотропинов и, соответственно, продукцию андрогенов; эстрамустин (Estramustine; метаболизируется с образованием эстрогенов; назначают внутрь).

Используют синтетические аналоги гонадорелина.

Гозерелин (Goserelin; золадекс), бусерелин (Buserelin), лейпрорелин (Leuprorelin), трипторелин (Triptorelin) – при непрерывном применении вначале кратковременно стимулируют, а затем угнетают продукцию гонадотропных гормонов, что ведёт к снижению синтеза мужских и женских половых гормонов. Применяют при гормон-зависимом раке предстательной железы. Гозерелин вводят под кожу; бусерелин, лейпрорелин и трипторелин – внутримышечно.

Испльзуют также другие гормональные препараты.

Аминоглутетимид (Aminoglutethimide; ориметен) ингибирует биосинтез стероидных гормонов (нарушает образование прегненолона из холестерина; рис. 76); снижает синтез эстрогенов из андрогенов (ингибирует ароматазу). Препарат назначают внутрь при раке молочной железы.

Преднизолон (Prednisolone) назначают внутрь при остром лимфобластном лейкозе, лимфомах.

Ферментные препараты

Аспарагиназа(Asparaginase) – препарат L-аспарагиназы, которая способствует дезаминированию аспарагина и нарушает его поступление в клетки опухоли. Так как некоторые опухолевые клетки не синтезируют L-аспарагин, при применении препарата недостаток аспарагина нарушает синтез белков в опухолевых клетках и замедляет деление этих клеток. Аспарагиназу вводят внутривенно или внутримышечно при остром лимфобластном лейкозе.

Побочное действие: аллергические реакции.

Препараты цитокинов

В качестве противобластомных средств применяют препараты интерферонов, снижающие пролиферацию опухолевых клеток.

Интерферон альфа-2а (Interferon alfa-2a; роферон-А) и интерферон альфа-2b (Interferon alfa-2b; реальдирон, интрон-А) применяют внутримышечно при хроническом миелоидном лейкозе, саркоме Капоши (табл. 23).

Интерлейкин-2 человека рекомбинантный(Interleukin-2 human recombinant; альдезлейкин, пролейкин, ронколейкин) – рекомбинантный аналог IL-2. Повышает активность Тс-лимфоцитов, естественных киллеров, интерферона-g. Вводят внутривенно при метастазирующем раке почки, а также при сепсисе с иммунодефицитом.

Таблица 23. Некоторые примеры применения противобластомных средств