Адгезивные молекулы и их основные функции

Адгезия – жизненно необходимый процесс. Она не только создает контакт между клетками, но и обеспечивает целостность тканей, способствует миграции лейкоцитов и принимает участие в иммунном ответе. Между тем главной функцией адгезивных молекул является обеспечение контакта между клетками. В то же время эти молекулы при контакте клеток проводят дополнительный стимулирующий сигнал. Последний способен передаваться в 2-х направлениях: 1. Внутрь клетки через рецептор при его взаимодействии с лигандом, благодаря чему может наступать пролиферация клетки и секреция цитокинов; 2. Сигнал может передаваться изнутри клетки (например, при её активации фарболовыми эфирами) и, вызывая конформационные изменения самого адгезивного рецептора, повышать его сродство к лиганду. Более того, модулирующие сигналы при адгезии способны получать оба партнера: клетка, несущая рецептор, и клетка, несущая его лиганд.

Адгезивные молекулы делятся на 3 вида: интегрины, суперсемейство иммуноглобулинов и селектины.

Интегрины – это белки, находящиеся на мембране клеток и выполняющие роль клеточных рецепторов. Они тесно связаны с белками, составляющими скелет клетки, через которые проходит сигнал внутрь клеточной структуры. Интегрины состоят из двух субъединиц – a и b, причем на каждую субъединицу b приходится несколько субъединиц a. В настоящее время в семействе интегринов обнаружено более 20 молекул, имеющих непосредственное отношение к адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. На лейкоцитах же экспрессированы адгезивные молекулы, лигандами для которых являются интегрины. Степень функциональной активности интегринов находится под постоянным контролем. В покое они не активны. Когда же под влиянием различных факторов (С5а, IL-8 и др.) осуществляется стимуляция лейкоцитов, происходит временное усиление их адгезии, в которой непосредственное участие принимают интегрины.

Суперсемейство иммуноглобулинов(таким названием оно удостоено потому, что по своему строению сходно с антителами или иммуноглобулинами) включает 3 молекулы, получившие наименование ICAM 1, 2 и 3 (Intercellular Adhesion Molecules). Все они служат лигандами (связками), то есть связующими молекулами для интегринов. Эта реакция осуществляется при обязательном участии молекулы LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лейкоцита), в результате чего происходит адгезия нейтрофилов. Остальные типы клеток могут адгезироваться к цитокинактивированным эндотелиальным клеткам через интегрины VLA-4 (очень поздний антиген – Very Late antigen), представляющие собой рецепторы к ламинину, коллагену и другим белкам, находящимся на поверхности клетки, и к лигандам VCAM-1 (васкулярно-клеточная адгезивная молекула – Vascular Cell Adhesion Molecules). Последняя экспрессируется преимущественно на активированных эндотелиальных клетках.

Молекулы ICAM-1, 2 и 3 выполняют различные функции. Так, при миграции иммунокомпетентных клеток молекула ICAM-3 играет важную роль в передаче сигнала (инициации иммунного ответа) от антигенпрезентирующей клетки (АПК) к лимфоцитам. В этой же ситуации ICAM-2 необходима для взаимодействия лейкоцита с невоспаленным, а ICAM-1 – с воспаленным эндотелием. Кроме того, ICAM-1 обеспечивает взаимодействие премированных (распознавших Аг) лимфоцитов.

Установлено, что экспрессия ICAM-1 важна для успешного цитолиза клеток-мишеней, ибо они, прежде чем подвергнуться уничтожению, обязательно должны быть адгезированы.

Наличие ICAM-1 является неотъемлемой частью таких классических иммунных реакций, как презентация антигена для В- и Т-лимфоцитов, движение лейкоцитов, киллинг, опосредованный лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и нейтрофилами.

Экспрессия ICAM-1 необходима для миграции лейкоцитов в область воспаления, а также для цитолиза клеток, измененных в процессе вирусного инфицирования или новообразования. В то же время умеренная по выраженности и продолжительности экспрессия ICAM-1 играет важную роль в ликвидации воспаления. Следовательно, индукция ICAM-1 способствует восстановлению иммунного надзора и считается необходимой при иммунотерапии опухолей. Между тем, повышение концентрации мембранной ICAM-1 усиливает разрушение тканей при аутоиммунных заболеваниях. И, наконец, эта молекула необходима для апоптоза самих лимфоцитов.

Молекулы ICAM-2 и ICAM-3 открыты сравнительно недавно, и пока еще мало что известно об их роли в течении патологических реакций. Предполагается, что они играют важную роль в костимуляции лимфоцитов.

Селектинывключают в себя 3 гликопротеида, которые находятся на поверхности эндотелия (Е-селектин), тромбоцитов и эндотелия (Р-селектин) и лимфоцитов (L-cелектин). Все они обладают сходным строением – общим для всех них является наличие концевого лектина. Эти молекулы играют важную роль в доставке нейтрофила к очагу воспаления. Лигандами селектинов служат сиалилфукозилированные олигосахариды в составе многих гликопротеинов и гликолипидов мембран клеток, в том числе муциноподобные молекулы. К последним, в частности, относится мукоидный адрессин – клеточная адгезионная молекула (МаdСAM-1), которая за счет взаимодействия с L-селектином лимфоцитов обеспечивает возврат этих клеток в мукозноассоциированную лимфоидную ткань.

Е-селектин появляется на эндотелии лишь после того, как на него подействует IL-1 и TNF.

Р-селектин выявляется на поверхности тромбоцитов или эндотелия под воздействием гистамина и тромбина. Реакция эта кратковременная. В состоянии покоя он находится во внутриклеточных тельцах.

L-селектин постоянно находится на поверхности лимфоцитов, но он способен в течение короткого времени выделяться в окружающую среду и оказывать влияние на передвижение нейтрофилов.

Все селектины участвуют в прикреплении нейтрофилов к эндотелию посредством их адгезии к специфической связывающей молекуле (лиганду), которая располагается на поверхности нейтрофила. Если этот лиганд отсутствует, а подобные состояния встречаются в клинике, то такие люди часто подвержены инфекционным и воспалительным заболеваниям.

Фагоцитоз

Фагоцитоз – поглощение чужеродных частиц или клеток и их дальнейшее уничтожение. Явление фагоцитоза открыто И.И. Мечниковым, за что ему в начале нашего века была присуждена Нобелевская премия.

Фагоцитоз присущ нейтрофилам, эозинофилам, моноцитам и макрофагам, которые обладают чрезвычайно широким набором функций, направленных против инфицирования организма, для поддержания высокого уровня иммунитета и удаления денатурированных белков, остатков погибших клеток, тканей и различных продуктов из очагов воспаления или инфицирования. Кроме того, все фагоциты в процессе активации продуцируют значительный набор биологически активных соединений, играющих важную роль в регуляции физиологических функций организма как в условиях нормы, так и патологии.

И.И. Мечников выделил следующие стадии фагоцитоза: 1) приближение фагоцита к фагоцитируемому объекту или лиганду; 2) контакт лиганда с мембраной фагоцита; 3) поглощение лиганда; 4) переваривание или уничтожение фагоцитируемого объекта.

Полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) и макрофаги могут находиться в двух состояниях: 1. Исходное, с низким уровнем обменных процессов, а, следовательно, проявлением слабой функциональной активности. 2. Активированное, связанное с обязательным действием на клетку каких-либо стимуляторов. Переход фагоцитов из состояния относительного покоя в активное получило наименование «прайминг».

Движение фагоцита к лиганду

Всем фагоцитам присуща амебовидная подвижность. Сцепление с субстратом, по которому движется лейкоцит, носит название адгезии. Только фиксированные или адгезированные лейкоциты способны к фагоцитозу.

Фагоцит может улавливать отдаленные сигналы (хемотаксис) и мигрировать в их направлении (хемокинез). Хотя сотни продуктов оказывают влияние на подвижность лейкоцитов, их действие проявляется лишь в присутствии особых соединений – хемоаттрактантов, или хемокинов, которых в сумме немногим больше шестидесяти. Наиболее активными стимуляторами фагоцитов являются опсонизированные микроорганизмы, отдельные компоненты комплемента, иммунные комплексы, N-формилметионильные пептиды, выделяемые некоторыми бактериями, биоактивные продукты липидного метаболизма, PAF, лейкотриены (LТB₄), липополисахариды, бактериальные эндотоксины, фибрин, фактор Хагемана, плазмин, Ifg, IL-8, IL-16, TNFa, GM-CSF, белки острой фазы и др.

Следует остановиться на еще одном механизме, способствующем привлечению фагоцитов в очаг повреждения. Известно, что в физиологических условиях во всех клетках и мембранных структурах протекают свободно-радикальные реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), сдерживаемые жирорастворимыми антиоксидантами. Важная роль в ингибировании ПОЛ принадлежит структурной организации мембраны. В то же время любое повреждение структуры клетки приводит к усилению ПОЛ. Следовательно, активация ПОЛ является универсальной реакцией клеток и тканей на любое повреждение, что и служит пусковым механизмом фагоцитоза.

Первичными продуктами ПОЛ в мембранах являются гидроперекиси. Однако в дальнейшем в результате углубления процессов ПОЛ образуются биологически активные альдегиды – 2-алкеналь и 4-гидроксиалкеналь. Так, при окислении арахидоновой и линолевой кислот, которые входят в состав мембран всех без исключения клеток, образуется альдегид 4-гидроксиноненаль, который обладает чрезвычайно высокой хемотаксической активностью в отношении гранулоцитов. В то же время при очень большой концентрации данного альдегида практически полностью блокируется передвижение нейтрофилов в сторону очага повреждения, что крайне неблагоприятно для развития защитных фагоцитарных реакций.

Благодаря хемотаксису, фагоцит целенаправленно движется в сторону повреждающего агента. Чем выше концентрация хемоаттрактанта, тем большее число фагоцитов устремляется в зону повреждения, и тем с большей скоростью они движутся. К хемоаттрактантам имеются специфические гликопротеиновые образования – рецепторы; число их на одном нейтрофиле колеблется от 2´103 до 2´105. Движение осуществляется при взаимодействии актина и миозина. При этом выдвигается псевдоподия, которая служит точкой опоры при передвижении фагоцита. Сцепляясь с субстратом, псевдоподия перетягивает фагоцит на новое место. Важную роль в движении фагоцита играют микротрубочки. Они не только обеспечивают жесткость структуры, но и позволяют фагоциту ориентироваться в направлении движения. Функционировать трубочки начинают лишь после того, как получают информацию через специфические клеточные медиаторы, к которым относятся циклические нуклеотиды – аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ). Увеличение концентрации цАМФ приводит к уменьшению функциональной активности фагоцита, увеличение уровня цГМФ – к ее усилению. По всей видимости, в состав рецепторов фагоцита входят аденилатциклаза и гуанилатциклаза – ферменты, ответственные за синтез циклических нуклеотидов.

Лейкоцит, двигаясь, способен преодолевать преграды и, в частности, проходить через эндотелий капилляра. Прилипая к сосудистой стенке с помощью адгезивных молекул, он выпускает псевдоподию, которая пронизывает стенку сосуда. В этот выступ постепенно переливается тело лейкоцита. Далее лейкоцит отделяется от стенки сосуда и может передвигаться в тканях.

Размещение нейтрофилов в инфицированных тканях – это сложный многоэтапный процесс. Прежде всего, должна наступить реакция между нейтрофилом и клетками эндотелия, что осуществляется посредством адгезивных молекул. Нейтрофилы, двигающиеся с током крови, должны остановиться, пройти между эндотелиальными клетками сосудов, после чего они способны перемещаться в участок повреждения (воспаления). Процесс перемещения лимфоцитов мало отличается от передвижения нейтрофилов, но он всегда специфичен и направлен на целевые органы.

Адгезия нейтрофилов к эндотелиюпротекает в 4 этапа (рис. 7).

Первичная связь нейтрофила легка и вызывает его скольжение или вращение (роллинг) на поверхности эндотелиальной клетки. Этот этап длится короткий промежуток времени и осуществляется посредством селектина. Его задача – замедлить движение нейтрофила в циркуляции и вызвать экспрессию (появление) рецепторов к хемокинам на поврежденном участке. При этом на эндотелии появляются селектины Е и Р, которые с помощью селектина L связываются с лигандом (молекулами ICAM) на поверхности нейтрофила. Процесс вращения возможен лишь потому, что селектин L быстро исчезает и, следовательно, нарушается связь лейкоцита с эндотелием. Между тем, в процессе этой фазы происходит активация нейтрофилов или других лейкоцитов.

На втором этапе наступает экспрессия интегринов. В предыдущую фазу на поверхности эндотелия действовал селектин Е, а на нейтрофиле – лиганд, с которым связывался Е-селектин. Эта реакция способствовала активации интегринов на поверхности нейтрофилов и усиленной связи с молекулами IKAM. В качестве сигналов активации могли выступать различные цитокины, относящиеся к хемокинам: макрофагальный воспалительный протеин (МIР-1b), макрофагальный хемоаттрактантный протеин (МСР-1), IL-8, фактор, ингибирующий миграцию (MIF), и фактор активации тромбоцитов (PAF), С5а-фрагмент комплемента, – которые способны связаться с поверхностью (глюкозамингликанами) эндотелия и действовать на скользящие лейкоциты.

Третий этап – перемещение (стикинг) – осуществляется в результате взаимодействия интегринов и ICAM.

На четвертом этапе происходит переход нейтрофила в ткани через щели между отдельными эндотелиальными клетками. Эта стадия получила наименование трансмиграции. Контролируется она интегринами, взаимодействующими с молекулами ICAM-1, которые располагаются на внутренней, латеральной и базальной поверхности эндотелия. Другие молекулы также принимают участие в трансмиграции, например РЕСАМ-1 (СD31), выявляемые на эндотелии, нейтрофилах, моноцитах, лимфоцитах, тромбоцитах. За трансмиграцию моноцитов отвечает интегрин СD18. Если в качестве активаторов эндотелиальных клеток выступают TNFa и IL-1a, то трансмиграция будет осуществляться при обязательном участии интегринов a4b1, взаимодействующих с молекулой VCAM-1. Вполне возможно, что в переходе лейкоцитов через эндотелий важную роль играют контрактильные белки.

Контакт фагоцита и лиганда

Для связывания микробов на мембране фагоцитов имеются специальные рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и фрагментам С3-компонента комплемента. При внедрении микробов в организм человека образуются антитела (Ат) – иммуноглобулины классов М и G (IgM, IgG), которые сорбируются на поверхности микроба. В случае сорбции IgM, к ним дополнительно присоединяется С3b-фрагмент комплемента. Следовательно, фагоцит связывает не микроб, а комплекс «микроб+IgG-антитело» или «микроб+IgM-антитело+С3» через перечисленные рецепторы. Таким образом, Ат выступают здесь в роли опсонинов– факторов, облегчающих фагоцитоз.

Аналогичный механизм работает при фагоцитозе не только микроорганизмов, но и других объектов – старых и раковых клеток и других частиц.

Свойствами опсонинов обладает продукты расщепления IgG протеазами. Так, от IgG может отщепляться тетрапептид (само название говорит о том, что он состоит из 4 аминокислот), получивший наименование тафтсин. Это соединение в чрезвычайно малых дозах резко усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов.

Очень часто в качестве опсонина выступает гликопротеин фибронектин (молекулярная масса 440000 Да), обладающий значительной клейкостью, что облегчает взаимодействие между фагоцитом и лигандом. Фибронектин находится в нерастворимой форме в соединительной ткани и в виде растворимой – в a2-глобулиновой фракции плазмы. Кроме того, во взаимодействии фагоцита и фагоцитируемого объекта принимает участие близкий по строению к фибронектину белок ламинин, а также ионы Ca++иMg++.

Поглощение лиганда

Как только лиганд по описанному механизму связывается с рецептором, наступает изменение конформации последнего и сигнал передается на фермент, объединённый с рецептором в единый комплекс, благодаря чему осуществляется поглощение фагоцитируемого объекта.

Существует 5 основных механизмов поглощения, или 5 основных типов фагоцитоза: 1. втягивание или внесение; 2. обтекание; 3. окружение; 4. инвагинация и 5. заворот. Все механизмы фагоцитоза сводятся к тому, что лиганд оказывается заключенным в мембрану фагоцита и при этом формируется фагосома.В её образовании важная роль отводится сократительным белкам фагоцита. Как уже отмечалось, по свойствам они напоминают актин и миозин мышц. Однако в отличие от мышц в фагоците актин не активирует АТФ-азу, связанную с миозином, а может это делать лишь в присутствии особого белка – кофактора. Кроме того, в цитоплазме фагоцита имеется особый белок, связывающий нити актина в пучки и получивший название актинсвязывающий белок. Актин в цитоплазме фагоцита превращается в гель, после чего в реакцию вступают миозин и кофактор, которые в присутствии ионов Mg²⁺ и АТФ сокращают гель актина, превращая его в компактные агрегаты.

Образовавшийся гель актина прикрепляется к плазматической мембране изнутри и при его сокращении против объекта фагоцитоза образуется углубление. При этом сам объект оказывается окруженным выступами цитоплазмы, которая захватывает его как клешнями. Так появляется фагосома, которая отрывается от мембраны ипередвигается к центру клетки, где сливается с лизосомами, в результате чего появляется фаголизосома. В последней фагоцитируемый объект погибает. Это так называемый завершенный фагоцитоз. Но нередко встречается незавершенный фагоцитоз, тогда фагоцитированный объект может жить и развиваться в фагоците. Подобное явление наблюдается при некоторых инфекционных заболеваниях – туберкулезе, гонорее, менингококковой и вирусной инфекциях.

Уничтожение лиганда

Последняя стадия фагоцитоза – уничтожение лиганда. Основным оружием фагоцитов являются продукты частичного восстановления кислорода – перекись водорода и так называемые свободные радикалы. Они вызывают перекисное окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот, благодаря чему повреждается мембрана клетки.

Активация фагоцитов связана со значительными перестройками функции клетки. Она наступает уже при контакте фагоцита и фагоцитируемого комплекса. При этом происходит целый ряд морфологических и биохимических процессов, наиболее яркими из них являются усиление метаболизма, миграция, адгезия и дегрануляция.

В результате взаимодействия фагоцита и стимулятора резко увеличивается потребление клетками глюкозы, активация отдельных ферментов, образование активных форм кислорода и других прооксидантов, появление продуктов активации цикло- и липооксигеназ. Реакции эти развиваются внезапно и с чрезвычайной быстротой, что послужило поводом назвать это явление «кислородным» или «респираторным взрывом». Установлено, что после стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) потребление кислорода возрастает в 50-100 раз.

Общим признаком активации фагоцитов является увеличение в цитозоле содержания Са²⁺. Эта реакция является самым быстрым ответом на стимуляцию и осуществляется с помощью цепи довольно сложных биохимических превращений, сопровождающихся изменением фосфолипидного состава мембраны, появлением простагландинов и лейкотриенов и др. Ионы Са²⁺ поступают в цитозоль из окружающей среды и из так называемых внутриклеточных депо.

Увеличение содержания Са²⁺ в цитозоле лейкоцитов запускает кальций-зависимые процессы, приводящие к праймингу клетки, что выражается в увеличении её функциональной активности, усилении синтеза биологически активных соединений, таких как NO, супероксид-анион-радикал, гипохлорид-анион, Н₂О₂ и др. Продукты метаболизма кислорода обладают бактерицидным эффектом, тогда как оксид азота оказывает влияние на микроциркуляцию крови, ибо он расслабляет сосуды. Последний приводит к вазодилятации и улучшению микроциркуляции. В лейкоцитах за синтез NO отвечает индуцируемая NO-синтаза, появление которой происходит под влиянием ряда стимулов, в том числе липополисахаридов (ЛПС), цитокинов, фрагментов системы комплемента и др. In vivo индуцируемая NO-синтаза образуется в фагоцитах, находящихся в патологически измененных тканях, в частности, в очаге воспаления.

Наиболее ярким проявлением стимуляции фагоцитов является «кислородный взрыв», обусловленный активациейНАДФ^.Н₂-зависимой оксидазы.

Уже в момент контакта рецепторов с фагоцитируемым объектом наступает стимуляция оксидаз – мембранных ферментов, переносящих электроны на кислород и отнимающих их у восстановленных молекул. При образовании фаголизосомы происходит усиленная вспышка окислительных процессов внутри нее, в результате чего наступает гибель бактерий.

Известно, что нейтрофилы обладают миелопероксидазной системой, в состав которой входят миелопероксидаза, Н₂О₂ и окисляемые кофакторы – ионы хлора, брома и йода.

Миелопероксидаза окисляет кофакторы, переводя их в активную форму, и при этом генерируются эффективные микробицидные средства. Нейтрофилы в присутствии миелопероксидазы способны продуцировать гипохлорную кислоту, обладающую вместе с Н₂О₂ антимикробной функцией, а также увеличивающую проницаемость сосудов. Более того, активные формы кислорода, окисляя мембранные белки, способны инактивировать грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, грибки, микоплазмы.

Активированные нейтрофилы во время респираторного взрыва продуцируют Н₂О₂ в каскаде активных форм (восстановленных метаболитов) кислорода, в числе которых супероксидный и гидроксильный радикалы, а также синглентный кислород –О₂^-. Последний нарушает проницаемость клеточных мембран и инициирует перекисное окисление липидов. Гидроксильный радикал – продукт восстановления Н₂О₂ – представляет собой чрезвычайно мощный окислитель.

На фагоцитированный объект, заключенный в фагосому или фаголизосому, по системе микротрубочек изливается содержимое гранул, а также образовавшиеся метаболиты. В уничтожении бактерий внутри фагоцита принимает участие фермент лизоцим (муромидаза), вызывающий гидролиз клеточной стенки бактерий.

Ключевую роль в уничтожении лиганда играют также дефенсины – лизосомные катионные пептиды с молекулярной массой около 4-5 кДа, состоящие из 29-42 аминокислот и бо­гатые цистеином и аргинином. Дефенсины сосредоточены в гранулах нейтрофилов. Благодаря положительному заряду, дефенсины, за счет электростатических свойств, легко взаимодействуют с отрицательно заряженными кислыми фосфолипидами, входящими в состав мембраны. В составе дефенсинов обнаружено также относительно высокое содержание аминокислот с гидрофобными боковыми цепями – лейцин, изолейцин, валин, пролин, что позволяет дефенсинам «растворяться» в липидном бислое мембран и таким образом создавать мембранные каналы, способные пропускать ионы и небольшие молекулы. Следовательно, дефенсины являются молекулярными перфораторами мембраны, что и лежит в основе их повреждающего действия мембраны бактериальных клеток, некоторых простейших и грибков.

Кроме того, фагоцитированный объект может быть уничтожен за счет дейст­вия катионных белков, изменяющих поверхностные свойства мембраны; влияния лактоферрина, конкурирующего за ионы железа; различных протеолитических и липолитических ферментов, содержащихся в гранулах фагоцитов и разрушаю­щих мембрану чужеродных и старых клеток, бактерий и вирусов.

Следует обратить особое внимание на то, что стимуляция макрофагов сопровождается секрецией медиаторов воспаления, среди которых особой активностью отличаются TNF, IFg, IL-8 и IL-16. Все они являются активными пептидами и, действуя совместно с брадикинином и фрагментами комплемента С3а и С5а, усиливают фагоцитарную активность лейкоцитов.

Как мы уже отмечали ранее, наряду с завершенным, нередко встречается так называемый незавершенный фагоцитоз. В чем же дело, почему фагоциты не всегда способны справиться с бактериями?

У бактерий существуют три «линии обороны», благодаря которым они способны выживать в организме человека и животных. Первая из них – толстая оболочка бактерий с высокой концентрацией антиоксидантов, нейтрализующих значительную часть активных форм кислорода. Если эта линия обороны будет прорвана фагоцитом, то «в бой» вступают особые участки генетического аппарата, начинающего вырабатывать большое количество каталазы, супероксидисмутазы и других ферментов, разрушающих пероксиды. Второй эшелон обороны сможет сдержать наступление фагоцита лишь в том случае, если активно будут работать все составные части клетки. Но существует еще и третья линия обороны.

В конце прошлого века было установлено, что под воздействием окислительного стресса в бактериях накапливается органическое соединение фосфора, получившее наименование метилэритрит циклопирофосфат (МЭЦ). В дальнейшем было установлено, что МЭЦ является промежуточным соединением в синтезе изопреноидов, стероидов, каротиноидов и других веществ, столь необходимых не только для жизни бактерий, но и любой живой клетки. В то же время под влиянием МЭЦ усиливается токсичность воздействия бактерий на клетки хозяина, в том числе и фагоциты. Следовательно, МЭЦ может считаться фактором вирулентности.

Вероятно, существуют и иные механизмы, позволяющие бактериям (в частности, микобактериям) бороться за свою жизнь внутри фагоцита. Находясь в фагосоме, некоторые бактерии, по всей видимости, выделяют особые биологически активные соединения пептидной природы, действующие на макрофаг или иные фагоциты и подавляющие их активность.

Фагоцитам отводится определённая роль в уничтожении раковых клеток. Но клетка – слишком большой объект для фагоцитоза. В подобной ситуации фагоцит, сближаясь с мишенью, выделяет цитолитические агенты и разрушает клетку. Точно так же могут быть атакованы клетки, зараженные вирусом, крупные микроорганизмы, многоклеточные паразиты, поврежденные клеточные структуры и другие. Из сказанного становится ясно, что не всегда необходим фагоцитоз для уничтожения чужеродных объектов. Лизосомы могут подходить к мембране клетки и, соединяясь с ней, выбрасывать свой секрет, уничтожающий чужеродную клетку.

Фагоцитарной активностью обладают не только макрофаги, моноциты и нейтрофилы. Фагоцитоз осуществляется также эозинофилами и тромбоцитами. И хотя кровяные пластинки способны захватывать незначительное количество бактерий, необходимо учитывать, что их число значительно (в несколько десятков раз) превышает содержание нейтрофилов и моноцитов.

Важная роль в неспецифической резистентности организма принадлежит бактериальной активности сыворотки, которая во многом зависит от содержания особых соединений, способных ферментативным путем уничтожать спорообра­зующие грамположительные бактерии и получивших наименование b-лизины.

Пиноцитоз.Лейкоциты фагоцитируют не только «твердые» частицы, чужеродные клетки, бактерии, вирусы, но способны поглощать из окружающей среды частицы жидкости, в том числе капельки белка. Это явление получило наименование пиноцитоза. По своему механизму пиноцитоз мало отличается от фагоцитоза, за исключением последней стадии – переваривания, которая осуществляется главным образом за счет действия лизосомальных ферментов.

Система комплемента

Комплемент – это ферментная система, включающая около 20 белков, играющих существенную роль в неспецифической защите, течении воспаления и разрушении (лизисе) мембран бактерий и различных чужеродных клеток. В состав системы комплемента входят 9 компонентов, обозначаемых латинской буквой С (С1, С2, С3 и т. д.), причем первый из них состоит из 3 субкомпонентов – С1q, C1r и C1s. К системе комплемента относятся также регуляторные белки (В, D, P) и особые компоненты-ингибиторы, регулирующие активацию этой системы и циркулирующие в крови. К последним принадлежат С1-эстеразный ингибитор (С1-In), С3b-инактиватор, или фактор I, и фактор Н, вызывающие диссоциацию С3b на неактивные субъединицы. Большая часть компонентов комплемента синтезируется гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами (макрофагами и моноцитами). Все компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии.

В процессе активации системы комплемента отдельные её компоненты разбиваются на большие (b) и малые (а) фрагменты, оказывающие непосредственное влияние на течение специфических и неспецифических защитных реакций. Исключение из этого правила составляют лишь фрагменты С2а и С2b, которые поменялись своими местами (С2а – большой, С2b – малый фрагмент).

По образному выражению американского иммунолога Хью Барбера, реакция антиген-антитело – это лишь объявление войны, активация системы комплемента – это мобилизация солдат на битву. Стрелять же начинают тогда, когда появляются активные фрагменты комплемента и мембранатакующий комплекс (МАК).

Существуют классический и альтернативный пути активации системы комплемента (рис. 8). Остановимся вкратце на характеристике отдельных компонентов системы комплемента по мере их активации по тому и другому пути.