Представление о клеточном и гуморальном иммунитете

Известно, что существуют две системы иммунитета. Если организм инфицируется бактериями, то основная нагрузка падает на В-систему иммунитета, то есть осуществляется так называемый гуморальный иммунитет. Если же организм столкнулся с вирусами, то в работу вступает Т-система иммунитета. При этом разрушаются клетки, инфицированные вирусом (протекают реакции клеточного иммунитета), а сам вирус нейтрализуется Ат.

Для того чтобы Аг был уничтожен, он должен быть распознан иммунокомпетентными клетками, то есть должно произойти иммунологическое распознавание, представляющее физическое взаимодействие колоссального количества разнообразных молекул Аг с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов. Каждому реально присутствующему Аг, способному попасть в организм, или присутствующему в нём, предназначен определенный лимфоцит и его клональные дочерние потомки. Иммунологическое распознавание – это уникальное свойство лимфоцитов, оно возникает в процессе лимфопоэза, в результате чего на лимфоците появляется особый рецептор для Аг.

На деструкцию и элиминацию Аг лимфоциты (за исключением цитотоксических лимфоцитов – CTL) себя не тратят. Для этой цели они “нанимают” посредством цитокинов другие клетки: моноциты/макрофаги, нейтрофилы (микрофаги), базофилы, тучные клетки. Каждый вид из перечисленных клеток имеет свой набор соединений, способных разрушать и удалять антиген. Однако этот процесс не специфичен и осуществляется по отношению к любому Аг. Единственными же клетками иммунной системы являются лимфоциты.

Лимфоциты

Различные лимфоциты, имеющие одинаковое строение, отличаются по своим рецепторам, которые специфичны для определенного Аг (рис. 12). Кроме того, они различаются своими маркерами, которые представляют собой определенные молекулы, расположенные на мембране и получившие наименование CD (от англ. cluster designation или cluster of differentiation). И, наконец, разным лимфоцитам присущ свой, строго определенный набор цитокинов.

Для каждой клетки нашего организма характерен свой кластер – СD. Последний может быть представлен одной полипептидной цепью, но может состоять из двух или трех полипептидных цепей. CD способен выполнять роль рецептора, сигнальной или опорной (армирующей) молекулы. Кластеру по международной номенклатуре присваивается порядковый номер.

Лимфоцитыделятсяна Т-, В- и 0-лимфоциты.

Характеристика лимфоцитов

0-лимфоцитымогут быть предшественниками Т- и В- лимфоцитов. Кроме того, к 0-лимфоцитам относятся натуральные киллеры или NК-лимфоциты.Последние представляют собой крупные (большие) лимфоциты. Их кластером является CD56+, СD16+ и CD122+. Они могут убивать опухолевые клетки, а также клетки, пораженные некоторыми бактериями и вирусами. Однако их распознающие способности относительно невелики. NK-лимфоциты могут узнавать клетки, покрытые антителами. В то же время они являются главными защитниками от внутриклеточных микробов на стадии раннего индуцибильного ответа. Убивают NK-лимфоциты клетку-мишень с помощью соединений, получивших наименование перфорины и цитолизины. Перфорины «высверливают» отверстие в мембране клетки, а цитолизины, проникая через это отверстие внутрь клетки, приводят к её разрушению. Активируются NK-лимфоциты IL-2, TNFa и Ifg, которые выделяются Тх1. Такие лимфоциты получили наименование лимфокинактивированные клетки, или ЛАК. Активность их при этом резко возрастает. Кроме того, ЛАК сами способны выделять Ifg, действующий на вирус и вызывающий фрагментацию ДНК.

За последнее время показано, что мощными активаторами NК-лимфоцитов, кроме Ifg, является IL-12. Под воздействием IL-12 и Ifg активность NК-лимфоцитов по отношению к инфицированным клеткам возрастает в 100 раз.

Важной особенностью NK-лимфоцитов является способность продуцировать цитокины, обладающие хемокиновой активностью, – IL-3, IL-8, GM-CSF, Ifa, Ifg и др., что вовлекает фагоциты в борьбу с возбудителями воспалительных, инфекционных и других заболеваний. Отсюда ясно, что задолго до вступления в битву с микробами главных продуцентов Ifg – Т-лимфоцитов – NK-клетки начинают вырабатывать и секретировать этот цитокин.

Т-лимфоциты делятся на 8 субпопуляций и еще на целый ряд минорных субпопуляций. Все Т-лимфоциты имеют на клеточной мембране молекулу СD3, которая состоит из 3 полипептидных цепей. Эти цепи армируют, т.е. укрепляют, специфические рецепторы по бокам на поверхности лимфоцита.

Т-лимфоциты делятся на Т-хелперы (Тh) и Т-киллеры (Тk). Параметры, определяющие Т-лимфоциты, следующие: состав ТсR (cell Receptor), мембранные молекулы CD4, CD8 и CD45, а также основные Т-клеточные цитокины.

Обучение незрелых Т-лимфоцитов осуществляется непосредственно в тимусе. Распознающий рецептор лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки, получившей наименование иммунопоэз. Последний для Т-лимфоцитов осуществляется в тимусе, а для В-лимфоцитов – в костном мозге. Следовательно, дифференцировка антигенраспознающих рецепторов, в том числе и к тем антигенам, которые в дальнейшем способны попасть в организм, происходит исключительно при взаимодействии со своими Аг.

Эта реакция осуществляется следующим образом. Незрелые Т-лимфоциты, или предшественники Т-лимфоцитов (CD4-, CD8-), лишенные не только специфических кластеров, но и Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов (TcR), мигрируют в субкапсулярную зону тимуса. Здесь на поверхности лимфоцита появляются его маркеры и он становится CD4+, CD8+, т.е. приобретает маркеры или хелпера, или киллера. Но здесь не приобретается TcR. Этот рецептор начинает экспрессироваться лишь в корковой зоне тимуса. Строму коркового слоя составляют гигантские эпителиальные клетки, имеющие множество отростков, которые со всех сторон окружают тимоцит, за что они получили название «клетки-няньки». Из множества пришедших в кору тимуса лимфоцитов выживают лишь те, чьи рецепторы способны взаимодействовать с aнтигенами MHC (HLA), обильно представленными на клетках-няньках. Те же клетки, которые по каким-либо причинам не способны связываться с Аг MHС (не соответствует конформация рецептора), подвергаются апоптозу, или запрограммированной смерти. Таких приблизительно 95-98%. Выживают 2-5, максимум 7% лимфоцитов. Если рецептор способен реагировать с HLA-2, то появляются Тh (СD4+), если с HLA-1, то Тk (CD8+). По мере созревания Т-клеток, они продвигаются в мозговой слой, где встречаются с другими клетками стромы тимуса – дендритными, макрофагами, фибробластами. Все эти клетки вступают в контакты с мигрирующими тимоцитами и влияют на них своими биологически активными соединениями – цитокинами, гормонами, а также антигенами. На поверхностных мембранах этих клеток широко представлены антигены MHC, с которыми комплексируются антигенные пептиды. Это могут быть фрагменты аутоантигенов. Предполагается, что узнавание «своего» происходит не всем рецептором, а лишь его частью. Оставшаяся часть рецептора будет контактировать с «чужим» Аг, с которым в дальнейшем лимфоцит встретится. Только в этом случае принцип двойного распознавания найдет свое воплощение.

Для выполнения основной своей функции Т-лимфоциты должны научиться распознавать собственные антигены MHC, специфичные для каждого индивидуума. Одновременно Т-лимфоциты не должны узнавать аутоантигенные пептиды самого организма, связанные с собственными антигенами HLA. Для этого в тимусе наряду с процессом созревания идут процессы селекции (отбора) нужных организму лимфоцитов.

Как же осуществляется такой отбор?

Если рецепторы тимоцита “узнают” свои собственные HLA, то они получают сигнал для дальнейшей дифференцировки. На границе коркового и мозгового слоя тимоциты встречаются с дендритными клетками и макрофагами. Эти клетки и должны презентировать антигенные пептиды в комплексе с HLA. В отличие от зрелого лимфоцита, который при встрече с антигенным пептидом, специфичным для его TcR, получает сигнал активации, незрелые тимоциты в тимусе получают сигнал к генетически запрограммированной смерти – апоптозу. В результате в кровоток поступают только такие Т-лимфоциты, которые распознают пептиды чужеродных Аг в комплексе с HLA и не распознают комплекс с собственными аутоантигенами.

Иногда Ат, образующиеся на внедрение какого-либо микроорганизма, оказываются способными реагировать также на компоненты своего организма, т.е. приобретают свойства аутоантител. Такая перекрестная реакция становится возможной из-за сходного строения отдельных участков молекул своего и чужого Аг (эпитопов). Это явление получило наименование молекулярной мимикрии и наблюдается, например, при ревматизме, когда Ат, направленные против стрептококка, взаимодействуют и с нормальными Аг сердечной мышцы и суставов. Введение лекарственных средств или попадание вирусов может также приводить к реакции иммунной системы на аутоантигены клеточной мембраны, образующие комплексы с Аг лекарств или вирусов.

Недавно было показано, что при системной красной волчанке аутоантитела атакуют ДНК, РНК, гистоны и другие компоненты ядер. При этом оказалось, что ДНК-связывающие аутоантитела, образующиеся при волчанке, обладают способностью расщеплять ДНК, т.е. являются каталитическими антителами, илиабзимами. Связанные с ядерными Аг антитела вместе с белками системы комплемента образуют крупные аутоиммунные комплексы, накопление которых приводит к патологическим реакциям.

В тимусе и в костном мозге Т-лимфоциты в процессе иммунопоэза приобретают хоминг-рецептор. По-видимому, в тимусе на Т-лимфоцитах появляется еще один рецептор к хемокинам, соединениям, способствующим продвижению лимфоцитов к очагу воспаления. Однако роль хемокинов и рецепторов к ним на различных клетках более значительна, чем это предполагалось до сих пор. При выключении генов хемокинов, а также их рецепторов, нарушаются миграционные процессы самых различных клеток костного мозга, эмбриональных сосудов, формирующегося мозга и других органов. Мышиные эмбрионы при выключении указанных генов погибают на ранних стадиях внутриутробного развития; у них нарушается лимфогенез и гемопоэз, образование лимфоузлов и лимфоцитов, не формируются крупные сосуды желудочно-кишечного тракта, нарушается формирование мозжечка, позвоночного столба, а также возникает “рептильное” сердце (не происходит образование межжелудочковой перегородки).

Т-лимфоциты хелперы (СD4+)по продукции цитокинов распределяются на 3 субпопуляции или клона – Тh0, Тh1 и Тh2. Иногда выделяется чрезвычайно активная фракция Т-хелперов, обозначаемая как Тh3 (Г.А. Игнатьева).

Тh0 секретируют различные цитокины, присущие другим клонам, однако интенсивность этого процесса невелика.

CD4+дифференцируются в Тh1 под влиянием IL-12, продуцируемого макрофагами, и Ifg, синтезируемого и секретируемого NK-клетками. Тh1 – единственные среди хелперов, образующие и секретирующие IL-2, IL-12, Ifg, TNF, лимфотоксин и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – GM-CSM. Кроме того, они способны продуцировать IL-3. Благодаря этим цитокинам определяется и функция Тh1 – они стимулируют пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, а также способствуют активации моноцитов/макрофагов, ибо Ifg является самым сильным их активатором. Сами по себе Тh1 абсолютно безвредны для внедрившихся Аг, но они подключают к своему взаимодействию с Аг фагоцитоз и воспаление.

Тh2 образуются из СD4+ (Th0) под влиянием IL-4, продуцируемого тучными клетками, базофилами, а возможно, и эозинофилами. Тh2 по ходу иммунного ответа продуцируют такие цитокины, как IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-14, IL-16, GM-CSF. Эти лимфоциты ответственны за пролиферацию и развитие В-лимфоцитов. IL-5 является сильнейшим активатором для эозинофилов, тогда как IL-4 и IL-5 организуют защитную реакцию против паразитов. Тх2 относительно немного: если взять за 100% неразделенные по субпопуляциям лимфоциты, то в норме на Тh2 приходится не более 1-3%, а на Тh1 – до 20-40%. При аллергических заболеваниях число Тх2 резко возрастает и может достигать 90% в слизистых, а в крови – более 40%.

Тh3 – к ним, по мнению Г.А. Игнатьевой, могут быть отнесены СD4+-лимфоциты, которые продуцируют в высокой концентрации IL-4 и IL-10, а также трансформирующий фактор роста бета (GTFb). Последний является главным фактором, способствующим торможению иммунитета – его супрессии. В этом и заключается супрессорная функция лимфоцитов.

Из приведенных данных видно, что различные клоны хелперов способны продуцировать и секретировать одни и те же цитокины.

Следует также отметить, что один и тот же клон лимфоцитов вырабатывает цитокины, которые могут стимулировать деятельность этого же клона. Сказанное, в частности, относится к IL-4, который выделяется Тh2 и стимулирует их функцию. В то же время IL-4 тормозит функцию Тh1.

Дифференцировка Тh1 усиливается Ifg, который вырабатывает этот клон хелперов.

СD8+ –это Т-лимфоцитыкиллеры (Тk), или цитотоксические лимфоциты (CTL). Эти клетки также взаимодействуют с Аг, но для этого молекула СD8+ на клеточной мембране Т-лимфоцита должна вступить во взаимодействие с HLA 1 класса.

Следует обратить внимание, что молекулы МНС-I способны по своим биохимическим свойствам связать пептидные фрагменты Аг в цитозоле клетки. Это могут быть белки, которые синтезировались внутри клетки, а могут быть белки вирусов, бактерий, гельминтов, простейших, которые инфицировали клетку.

Тк способны действовать самостоятельно, без участия системы комплемента. Они распознают чужеродные Аг, синтезируемые или находящиеся внутри клетки, т.е. Аг любых вирусов и некоторых опухолевых клеток в комплексе с HLA 1 класса. Тк разрушают только те клетки-мишени, на мембране которых имеются Аг в связке с MHC-I. Механизм деструкции заключается в формировании пор, осмотическом лизисе и индукции апоптоза. Установлено, что один Тк способен лизировать несколько клеток мишеней со средней скоростью 4 клетки в час. Лизис осуществляется быстро и завершается в среднем за 1-3 часа. Процесс разрушения клеток мишеней протекает в 3 стадии: 1. Распознавание клеток мишеней и контакт с Тк – на это уходит не более 1 минуты. 2. Летальный удар – необратимая стадия, осуществляемая в среднем за 5 минут. 3. Гибель клетки мишени длится от нескольких минут до нескольких часов, но уже не требует присутствия Т-лимфоцита.

Существует несколько механизмов гибели клетки-мишени. Основной из них заключается в выделении CD8+ особых литических белков, получивших наименование перфорины и цитолизины. К цитолизинам, в частности, относится сериновые протеазы – гранзимы. И перфорины и цитолизины содержатся в лизосомах CTL. Попадают они в клетку-мишень (КМ) в стадии летального удара. Происходит это следующим образом. Перфорин и гранзимы покидают CTL по механизму экзоцитоза в сторону клетки-мишени. При этом молекулы перфорина встраиваются в мембрану КМ в форме мономера, а затем, полимеризуясь (проходя стадию полимеризации), образуют в ней поры. В сформированные перфорином отверстия в мембране в КМ проникают гранзимы. Кроме того, гранзимы способны поступать в КМ путём эндоцитоза.

Одним из механизмов, приводящих к гибели клетки-мишени под воздействием CTL, является запуск апопотоза. Благодаря взаимодействию так называемого Fas лиганда на CTL с молекулами Fas на клетке-мишени происходит активация цитоплазматических белков.Последние связываются с доменами смерти, вызывающими гибель клетки-мишени (см. 3.11.14).

Последующие процессы разрушения КМ под воздействием гранзимов и активации доменов смерти чрезвычайно сходны. В КМ происходит активация особых протеаз, подобных ферменту, разрушающих IL-1.

Недавно показано, что CTL содержат особый фермент, получивший название специфическая для Т-клеток протеиназа-1. Это сериновая протеиназа, также сконцентрированная в гранулах, способная разрушать мембрану клетки мишени.

К добавочным механизмам разрушения клетки мишени относятся механизмы килинга, осуществляемого с помощью фактора некроза опухолей (см. 3.11.7.1).

Тgd-лимфоциты(СD4,CD8)не нуждаются в сотрудничестве с МНС и локализуются в слизистых и коже. Эти лимфоциты способны распознавать непереработанные Аг и в довольно большом ассортименте. Дологое время предполагалось, что Тgd распознают так называемые суперантигены. Известно, что некоторые бактерии и вирусы (стафилококки, стрептококки, ретровирусы) продуцируют суперантигены – токсические белки, которые способны неспецифически стимулировать лимфоциты, вызывая мощный иммунный ответ. Если нормальные Аг активируют только один Т-лимфоцит из 10000, то суперантигены – 4 из 5, т.е. большое количество Т-лимфоцитов. Логично предположить, что среди них наверняка найдутся аутоиммунные и, будучи «злее и подвижнее» после воздействия суперантигена, они начнут разрушать ткани собственного организма. Такой механизм активации вовлечен, вероятно, в развитие ревматоидного артрита.

Однако к настоящему времени выяснено, что суперантигены распознаются лишь лимфоцитами, несущими в своем рецепторы b-цепи и относящиеся к Тх. В связи со сказанным прежнее предположение о распознавании Тgd-лимфоцитами суперантигенов опровергается большинством исследователей.

Тgd-лимфоциты различают пищевые и инфекционные Аг. Такие лимфоциты могут работать как Тh1 или Тh2, или как CТL – в зависимости от условий. Как и СD8+, они способны продуцировать Ifg. Вероятно, этим лимфоцитам принадлежит важная роль в развитии аутоиммунных заболеваний.

Следует, однако, заметить, что для возникновения аутоиммунных заболеваний необходима генетическая предрасположенность. Чувствительность к аутоиммунизации не зависит от какого-либо одного гена, а определяется сочетанием нескольких генов (около десяти), контролирующих как иммунный ответ, так и особенности структуры компонентов органа-мишени. Важная роль в формировании генетической предрасположенности принадлежит генам MHC (НLA). Особенно ярко такая связь выявлена для ревматоидного артрита и других заболеваний опорно-двигательной системы.

Среди В-лимфоцитов выделяют 2 субпопуляции: В-1 и В-2. В-1 лимфоциты дифференцируются вне костного мозга и продуцируют иммуноглобулины без взаимодействия с Т-лимфоцитами. Их иммуноглобулины всегда, или почти всегда относятся к классу М. Значительное число плазматических клеток желудочно-кишечного тракта, секретирующих IgA, имеет происхождение от В-1-лимфоцитов. В-1-лимфоциты широко распространены в брюшной полости, в небольшом количестве содержатся в селезенке и практически отсутствуют в лимфоузлах и пейеровых бляшках. В-2 – это лимфоциты, прошедшие обучение в костном мозге и способные, после перехода в плазматические клетки, продуцировать иммуноглобулины всех классов. Параметры, отличающие В-лимфоциты, следующие: наличие кластеров CD19, CD20, СD22 и СD72, а также набор цитокинов. На поверхности макрофага В-лимфоциты распознают Аг с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (поверхностных IgM) и тем самым подготавливают себя к продукции Ат.

В организме взрослого человека приблизительно 10¹³ лимфоцитов, но только 1-2% находятся в циркуляции, остальные в лимфоидных (иммунных) органах, к которым относятся кроветворный костный мозг, тимус, селезенка, лимфоузлы и лимфоидные подсистемы барьерных тканей (слизистых и кожи).

На территории тимуса происходит дифференцировка более половины всех Т-лимфоцитов. В настоящее время установлено, что значительная часть Т-лимфоцитов дифференцируется экстратимически, преимущественно в стенке кишечника.

В кроветворном костном мозге осуществляется дифференцировка В-лимфоцитов (от слов Bursa – сумка или Bone marrow – костный мозг).

В результате пожизненно идущего лимфопоэза в организме человека формируется 10⁹ вариантов клонов лимфоцитов. Каждый один клон лимфоцитов экспрессирует один единственный вариант антигенсвязывающего рецептора, т.е. лимфоциты обладают специфичностью к Аг.

Из СD4+ тимоцита в дальнейшем получится какой-либо из 4 типов хелперов: Th0, Th1, Th2, Th3. Из СD8+ формируются цитотоксические лимфоциты (CTL или киллеры). Такие тимоциты мигрируют в ткани и там ждут встречи со своим Аг, тождественным или подобным тому, с которым этот тимоцит контактировал в период лимфопоэза в тимусе. После встречи с Аг в периферических тканях начинается второй этап дифференцировки Т-лимфоцитов – иммунопоэз.

Где же встречается лимфоцит с Аг?

Если Аг попадает извне во внутреннюю среду организма через покровные барьеры (кожа, слизистые), то встреча с ним происходит в регионарных лимфоузлах. Если Аг попадает через кровь, то таким органом является селезенка.

Время рециркуляции лимфоцитов приблизительно один час. За этот срок лимфоцит выходит из крови в ткани и возвращается снова в кровь. Через 1 лимфоузел за сутки проходит примерно 25´10⁹ лимфоцитов. При этом лимфоцит должен попасть в строго определенный лимфоузел или в строго определенную нелимфоидную ткань, для чего на лимфоците должны быть экспрессированы homing-рецепторы.

Моноциты и макрофаги

Макрофаги и моноцитыпредставляют собой систему мононуклеарных фагоцитов. Это своеобразный биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий из них микроорганизмы, опухолевые и пораженные вирусами клетки, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные комплексы. Тканевые макрофаги весьма многочисленны и составляют до 25% клеточных элементов соединительной ткани. Макрофаги делятся на 2 основных класса: антигенперерабатывающие, или профессиональные фагоциты (CD4+, CD11+, CD14+) и антигенпредставляющие дендритные клетки, или иммунные акцессоры (CD14+).

Профессиональные фагоциты включают макрофаги соединительной ткани, подкожного жирового слоя, серозных полостей, альвеолярные макрофаги, фиксированные макрофаги печени, ЦНС, костного мозга, селезенки, лимфоузлов и другие. Основное их назначение – поглощение и уничтожение внедрившихся микробов, поврежденных, дегенерирующих, инфицированных вирусами и злокачественно перерожденных клеток, иммунных комплексов и других объектов органической и неорганической природы, попавших в организм. В процессе фагоцитоза, а также при действии Аг, бактериальных продуктов и цитокинов макрофаги выделяют в окружающую среду набор гидролитических лизосомальных ферментов – коллагеназу, эластазу, лизоцим, которые не только осуществляют переваривание чужеродных веществ, но и способны повреждать ткани. Под воздействием Т-лимфоцитов макрофаги резко усиливают свою бактерицидную активность. Они также секретируют цитокины и презентируют антиген лимфоцитам, но в последнем значительно уступают акцессорам.

Иммунные акцессоры включают дендритные ретикулярные клетки, интердигитирующие ретикулярные клетки и клетки Лангерганса, специфической функцией которых является захват, переработка и представление Аг лимфоцитам. Дендритные ретикулярные клетки концентрируются в фолликулах лимфоузлов и селезенки и представляют Аг В-лимфоцитам. Интердигитирующие ретикулярные клетки и клетки Лангерганса в небольшом количестве присутствуют во всех тканях, но в основном сосредоточены в лимфоузлах и селезенке. Значительное количество клеток Лангерганса находится в эпидермисе, а потому по классификации ВОЗ они получили наименование внутриэпидермальные макрофаги. Число этих клеток в коже здоровых людей варьирует от 460 до 1000 в 1 мм². Клетки Лангерганса обладают фагоцитарной активностью, содержат лизосомальные ферменты, с помощью которых разрушают чужеродные вещества. Благодаря своему явно стратегическому расположению в эпидермисе и высокой функциональной активности, эти клетки расцениваются как передовая линия иммунной защиты организма, или наружный иммунологический барьер.

К иммунным акцессорам относятся также внутриэпидермальные макрофаги (клетки Гренстейна), которые представляют Аг Т-лимфоцитам CD8+. Наконец, антигенпрезентирующую функцию способны выполнять и эпидермоциты, которые, как и другие иммунные акцессоры, несут на себе антигены HLA DR, секретируют IL-1 и так называемый тимоцитактивирующий фактор, без которого невозможно осуществление клеточного иммунитета.

Все приведенные факты говорят о том, что кожа является не только механическим барьером для проникновения инфекции в организм, но и мощным иммунологическим органом.

Иммунные акцессоры выполняют следующие функции: 1. Представляют антиген Т- и В-лимфоцитам и регулируют межклеточные взаимоотношения в иммунном ответе; 2. Участвуют в противоинфекционной защите; 3. Разрушают клетки-мишени с помощью соединений, получивших наименование цитотоксины. 4. Очищают эпидермис и слизистые от чужеродных химических антигенов.

И фагоциты, и иммунные акцессоры способны синтезировать и выделять в окружающую среду катехоламины, интерфероны, С2, С3, С4 компоненты комплемента, пироген, лизоцим, простагландины, IL-1 и другие цитокины. И те, и другие макрофаги несут на поверхности кластер СD14, хотя на акцессорах он может отсутствовать.

3.11.7. Цитокины

Цитокины – обширное семейство биологически активных пептидов, секретируемых различными клетками организма – Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками, астроцитами и многими другими. При помощи них лимфоциты взаимодействуют между собой, а также с другими клетками в пределах и за пределами иммунной системы. Цитокины являются связующим звеном между иммунитетом, гемостазом, неспецифической резистентностью, гемопоэзом и другими процессами, обеспечивающими гомеостаз и защитные функции организма. Каждый вид клеток продуцирует свой набор цитокинов в строго определенной последовательности.

Все цитокины объединяются следующими общими свойствами:

1. Синтезируются в процессе реализации неспецифических механизмов защиты, или иммунного ответа;

2. Проявляют, как и гормоны, свою активность при очень низких концентрациях (10^-10 – 10^-11 моль/литр);

3. Служат медиаторами иммунного ответа и воспалительной реакции и обладают паракринной, аутокринной и эндокринной активностью;

4. Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки различных клеток;

5. Образуют разветвленную регуляторную сеть, в которой отдельные соединения проявляют синергическое или антагонистическое действие.

6. Обладают полифункциональной (плейотропной) активностью и перекрывающимися функциями, что обеспечивает высокую надежность действия указанных соединений (А.Л. Пухальский).

Следует отметить, что одна и та же клетка может секретировать несколько различных цитокинов, тогда как один и тот же цитокин способен продуцироваться различными клетками. Как правило, на одну и ту же клетку действует одновременно или последовательно несколько цитокинов, частично перекрывающих эффект друг друга. Все это обеспечивает высокую биологическую надежность действию цитокинов и не позволяет наступить срыву важнейших физиологических процессов, осуществляемых в целом организме.

В настоящее время описано биологическое действие, клонированы гены и получено рекомбинантно более 50 цитокинов.

Условно все цитокины можно разделить на 4 группы: 1. интерлейкины – IL (к настоящему времени выявлено, а также изучена природа 18 интерлейкинов); 2. интерфероны – IF (a, b, g и w); 3. гемопоэтические колониестимулирующие ростовые факторы; 4. факторы, тормозящие опухолевый рост, – фактор некроза опухолей (TNF) a и b, онкостатин М, лейкозингибирующий фактор и др.

По происхождению цитокины делят на монокины и лимфокины. К монокинам относятся: IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, TNF, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный воспалительный белок-1ab (MIP-1ab), макрофагальный хемоаттрактирующий белок – 1, 2, 3 (MCP-1, 2, 3), лимфоцитарный хемоаттрактирующий фактор (LCF), макрофагальный хемоаттрактирующий активирующий фактор (MCAF), рецепторный антагонист IL-1 (RAIL-1), трансформирующий фактор роста b (TGFb). К лимфокинам принадлежат: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-13, IL-14, IL-16, Ifg (C.А. Кетлинский, Н.М. Калинина). Первые из них продуцируются макрофагами/фагоцитами, вторые – лимфоцитами. Однако это деление является чисто условным, так как многие монокины продуцируются лимфоцитами и другими клетками, а лимфокины – моноцитами и макрофагами (рис. 13, 14, 15).

Большинство цитокинов, за исключением IL-1 и IL-4, действуют преимущественно местно. В то же время их функция наиболее ярко проявляется в процессе иммунного ответа, хотя этим она не ограничивается. Эффекты цитокинов выявляются практически во всех органах: красном костном мозге, печени, сосудах, центральной нервной системе, эндокринной системе и т. д. В процессе развития иммунного ответа продуцируется большое количество интерлейкинов и других факторов, которые обеспечивают надежность системы специфической защиты.

По функциям цитокины принято разделять на 4 группы: 1) лимфоцитарные цитокины (IL-2, IL-4, TGFb); 2) доиммунные цитокины (TNF, IL-1, IL-6, хемокины); 3) цитокины – регуляторы иммунного воспаления (If-g, IL-5, IL-10, IL-12); 4) цитокины – факторы роста (c-kit-лиганд, GM-CSF, М-CSF, IL-3, IL-7, IL-9, IL-11).

По основным механизмам действия цитокины делят на 5 групп: 1. ростовые факторы, контролирующие гемопоэз, в том числе продукцию иммунокомпетентных клеток; 2. провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток, принимающих участие в развитии воспаления; 3. противовоспалительные цитокины – ограничивающие развитие инфекционного и воспалительного процесса; 4. иммунные цитокины – регулирующие течение клеточного и гуморального иммунитета; 5. эффекторные цитокины – обладающие противовирусным, цитотоксическим и другими эффектами.

Некоторые исследователи (А.А. Ярилин, А.Ф. Возианов и др.) считают, что в отдельную группу можно выделить цитокины, обладающие свойством лимфопоэтинов (большая часть интерлейкинов), эозинофилопоэтические цитокины (IL-3, IL-5, GM-CSF) и хемокины или хемоаттрактанты (IL-8, IL-16 и др.).

Следует заметить, что такое деление также во многом условно, ибо одни и те же цитокины могут быть отнесены к различным группам (см. табл. 4).

Более того, приведенная классификация не отражает всего многообразия действия цитокинов. Известно, что эти соединения контролируют ангиогенез, рост и развитие нервной, эндокринной и соединительной ткани, процессы репарации и регенерации, синтез белков острой фазы и многие другие.

Таблица 4

Функции цитокинов

Влияние цитокинов осуществляется за счет взаимодействия со специфическими мембранными рецепторами клетки-мишени, которые в большинстве случаев представлены пептидными или гликопротеидными цепями, встроенными в клеточную мембрану. В зависимости от функции, выполняемой рецептором, они могут быть одно-, двух- и трех-цепочечными. Цитокины всегда взаимодействуют с внешней, экстрацеллюлярной частью рецептора, обладающей ферментативной активностью. Сигнал с этой части рецептора передается внутрь клетки, благодаря чему возникает цикл специфических ответных реакций. Эффективность действия рецептора зависит от его аффинности, то есть от того, какое минимальное количество лиганда требуется для образования прочного комплекса. В большинстве случаев аффинность зависит от числа полипептидных или гликопротеидных цепей, входящих в рецептор. Благодаря тому, что отдельные цепи, составляющие различные рецепторы, могут иметь одинаковое строение, разные цитокины способны связываться с одним и тем же рецептором и оказывать сходное действие на одну и ту же клеточную мишень. Этим во многом объясняется плейотропность (разнообразие действий) цитокинов. Более того, указанными особенностями обеспечивается высокая биологическая надежность действия цитокинов, ибо они довольно часто подменяют друг друга, не допуская сбоя в деятельности иммунной системы.

Провоспалительные цитокины

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.