Цитокины, регулирующие иммунный ответ

Как уже упоминалось, к этой группе цитокинов относятся практически все интерлейкины, за исключением IL-8 и IL-11. Характеристика многих из них была приведена в предыдущих разделах. Здесь же мы остановимся на тех соединениях, которые не вошли в группу про - и противовоспалительных цитокинов.

IL-2 – гликопротеид с молекулярной массой 15 кДа. Он выделяется преимущественно антигенактивированными Тh1, Тh0 и NK-клетками. На долю CD4+ приходится 90% клеток-продуцентов IL-2, тогда как на долю CD8+ – менее 10%. IL-2 является стимулятором роста всех видов Т-лимфоцитов, но особенно CTL. IL-2 не только способствует пролиферации Т-лимфоцитов, но и приводит к выделению Тh1 и макрофагами Ifg, а также вызывает экспрессию протоонкогенов. Рецепторы к IL-2 обнаружены на Тh, макрофагах, В-лимфоцитах и NК-клетках. Дифференцировочное действие IL-2 для Т-киллеров осуществляется только при наличии дополнительных факторов, таких как IL-4, IL-6, IL-7 и IL-12.

Одной из важнейших функций IL-2 является стимуляция NK, которым присуще неспецифическое цитотоксическое действие, в том числе и на опухолевые клетки. Под воздействием IL-2 усиливается пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов, а также синтез и секреция IgM, IgG и IgA.

IL-2 воздействует на моноциты, усиливая генерацию основных форм кислорода, a также его перекисей. Кроме того, он принимает участие в гемопоэзе, стимулируя образование эозинофилов и тромбоцитов, но одновременно подавляет эритроидные и миелоидные островки кроветворения. При длительном применении IL-2 у человека возникает эозинофилия и кратковременная лимфопения, сменяющаяся резким лимфоцитозом. Последнее обусловлено увеличением в крови активированных NK-лимфоцитов (ЛАК), обладающих способностью спонтанно убивать раковые и другие чужеродные для организма клетки. При этом нормальные клетки остаются неповрежденными.

Механизм действия IL-2 на злокачественный рост пока еще недостаточно изучен. Безусловно, он не сводится только к стимуляции макрофагов и CTL. Под влиянием IL-2 в 8-10 раз ускоряется пролиферация и в 5-10 раз – противоопухолевое действие NK-клеток. Кроме того, в этой реакции задействованы также Тh1 и Тh2. Противоопухолевое действие IL-2 связано также с участием других цитокинов, образующихся в результате повышения концентрации IL-2. Не исключено, что IL-2 оказывает при ряде опухолей прямое влияние на негемопоэтические ткани, а также уменьшает экспрессию адгезивных молекул, что препятствует метастазированию раковых клеток.

Основным пусковым сигналом для синтеза IL-2 является IL-1. Однако сам IL-2 является стимулятором собственного синтеза и секреции.

Образование IL-2 усиливают IL-6, TNFa, Ifg, а также лейкотриены и агенты, ингибирующие фосфолипазы и циклоксигеназу. Синтез и секрецию IL-2 подавляют глюкокортикоиды, так как они блокируют активность гена названного цитокина. Кроме того, синтез IL-2 снижают любые соединения, в том числе простагландины, повышающие уровень цАМФ.

Благодаря широкому спектру действия IL-2, под его влиянием резко возрастает концентрация многих цитокинов, в том числе IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNFa, Ifg и других.

IL-2 обнаружен в нервной системе. Он оказывает непосредственное действие на функцию гипоталамуса и секрецию гормонов гипофиза.

IL-5усиливает рост и пролиферацию не только эозинофилов и базофилов, но и тимоцитов, а также В-лимфоцитов, переводя их в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. Основное значение IL-5 сводится к участию в аллергическом воспалении. Под его воздействием возрастает синтез сывороточного IgA. Стимулируя выработку секреторного IgA, IL-5 обеспечивает местную защиту слизистых оболочек. В меньшей степени IL-5 влияет на синтез и секрецию IgE. Способность IL-5 поддерживать пролиферацию В-лимфоцитов реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие IL-1 и IL-4, и осуществляется совместно с IL-2. Если одновременно с IL-5 вводить IL-4, то влияние первого усиливается в 2-3 раза.

Под воздействием IL-5 в эозинофилах повышается продукция лейкотриенов и реактивных кислородных радикалов. С помощью указанных механизмов IL-5 способствует вовлечению эозинофилов в воспалительные реакции, антипаразитарную и противоопухолевую защиту.

IL-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и лимфоидных органов, кератиноцитами, фибробластами, эпителиальными клетками тимуса и слизистой кишечника, а также макрофагами и В-лимфоцитами. Кроме того, IL-7 секретируется клетками некоторых опухолей (рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, меланома, гепатома, В-клеточные лимфомы и лейкозы). Молекулярная масса его гликолизированной молекулы равна 25 кДа. Основная функция IL-7 сводится к стимуляции роста пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, ибо он способствует дифференцировке стволовых клеток в СD4+ и CD8+, а также пролиферации В-лимфоцитов. При блокаде гена IL-7 в коже и кишечнике практически исчезают gs-лимфоциты, а в костном мозге нарушается дифференцировка В-лимфоцитов. В отличие от других интерлейкинов, влияние которых на рост и развитие лимфоцитов дублируется, IL-7 не имеет аналогов, а поэтому удаление гена IL-7 приводит к опустошению тимуса, возникновению тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Под воздействием IL-7 усиливается цитотоксичность CTL и NK-клеток. Кроме того, IL-7 стимулирует рост и развитие внутриэпителиальных лимфоцитов кишечника. Под его влиянием возрастает продукция IL-1, IL-6 и TNFa моноцитами и макрофагами.

Недавно было показано, что IL-7 является синергистом многих колониестимулирующих факторов, а потому играет важную роль в регуляции миелопоэза.

IL-9продуцируется Тh2 и тучными клетками. Его молекулярная масса равняется 30 кДа. IL-9 является ростовым фактором Тh, стимулирует рост эритроидных колоний, активирует пролиферацию тучных клеток, миелоидных и других предшественников лейкоцитов. Под его воздействием наблюдается усиление цитотоксичности Тk. Кроме того, IL-9 стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, Ifg и некоторых других цитокинов.

Важной функцией IL-9 является защита клеток тимуса от апоптоза, в том числе, вызванного применением кортикостероидов. Вполне возможно, что он является регулятором запрограммированной смерти клеток.

IL-14выделяется активированными Т-лимфоцитами и некоторыми В-клеточными опухолями и способствует пролиферации и длительному размножению В-лимфоцитов. Предполагается, что его действие реализуется, главным образом, в зародышевых центрах. В то же время он ингибирует продукцию иммуноглобулинов плазмоцитами, но повышает устойчивость В-клеток к апоптозу.

IL-14 принимает участие в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов памяти.

IL-15 образуется моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, микроглией, астроцитами и клетками Лангерганса. Кроме того, IL-15 способен продуцироваться клетками злокачественной меланомы. Активность IL-15 во многом сходна с IL-2. Рецепторы IL-2 и IL-15 имеют общие b и g цепи, но различные a-цепи. IL-15 связывается с b и g-субъединицами рецептора IL-2, а потому способен активировать клетки, несущие функциональные формы этого рецептора. Позже был выявлен и другой рецептор IL-15 – IL-15Ra, который по структуре напоминает IL-2Ra.

Установлено, что в отсутствие IL-15 NK-лимфоциты не обладают литической активностью. Интересно отметить, что под воздействием IL-15 зрелые CD8+ фактически превращаются из Тк в NK-лимфоциты. Предполагается, что для оптимального синтеза NК-клетками Ifg требуется эндогенная продукция IL-15. С этим связывается важная роль IL-15 в реакциях врожденного иммунитета на заражение разными возбудителями.

По всей видимости, основной функцией IL-15 является внетимусная дифференцировка Т-лимфоцитов. В то же время, оказывая влияние на NK-клетки, IL-15 значительно увеличивает образование Ifg, TNFa и GM-CSF.

Под воздействием IL-15 усиливается выделение фактора сосудистой проницаемости мононуклеарными клетками периферической крови, активируется пролиферация клеток, зараженных ВИЧ-инфекцией, а также стимулируется противоопухолевый иммунитет.

Повышение уровня IL-15 характерно для аутоиммунной патологии и острых Т-клеточных лейкозов.

Схемы, отображающие секрецию цитокинов при иммунном ответе и действие цитокинов на клетки-мишени при иммунном ответе, представлены на рис. 16а и 16б.

Стадии иммунного ответа

В результате попадания в организм Аг всегда появляются Ат. При первичном иммунном ответе процесс образования и накопления Ат проходит 3 стадии: 1. латентный период – время от момента проникновения Аг в организм до появления первых выявляемых Ат в сыворотке; 2. фаза роста – быстрое увеличение титра Ат в плазме до появления максимальных величин; 3. фаза снижения – затухание иммунного ответа вплоть до полного исчезновения Ат.

Первая фаза в зависимости от характера Аг может продолжаться от 1 дня до 7 суток, вторая – от 4-х до 14-ти дней, продолжительность третьей фазы может растягиваться на месяцы и годы.

Представим себе, что Аг (микроорганизм) попадает в организм через барьерные ткани. Он частично должен быть захвачен антигенпрезентирующими клетками (АПК), которые начинают продуцировать цитокины. Последние должны подготовить лимфоциты и сосуды к активации, т.е. к участию лимфоцитов в иммунном ответе. Лимфоциты после этого обязаны распознать Аг с помощью своих рецепторов (ТсR и ВсR). В результате предварительных стадий должно произойти взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. В процессе этой взаимосвязи происходит пролиферация лимфоцитов. В конечном итоге лимфоциты обязаны подготовить, т.е. нанять другие клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки) для деструкции Аг. Необходимо напомнить, что деструкцию Аг могут вызвать и сами Тк.

Как же все эти реакции протекают в организме?

1. Аг связывается клетками Лангерганса (дендритными клетки барьерной ткани), после чего они уходят в циркуляцию и направляются в регионарный лимфоузел. По дороге они расщепляют Аг до пептидных фрагментов, переводя его в иммуногенную форму, и эти пептиды связываются с MHС-2. Одновременно с этим Аг стимулирует другие клетки кожи (макрофаги, кератиноциты), и те начинают продуцировать цитокины, в функцию которых входит подготовка эндотелия для взаимодействия (адгезии) с лимфоцитами и другими лейкоцитами.

2. В лимфоузле дендритные клетки представляют Аг для распознавания Т- и В-лимфоцитам.

3. Т- и В-лимфоциты, связавшие Аг с помощью своих рецепторов, начинают продуцировать IL-2, который является фактором их роста, и вступают в обязательную пролиферацию.

4. Размножившиеся лимфоциты дифференцируются согласно их специализации, полученной в лимфопоэзе, в тот или иной тип лимфоцитов (Т в Тh1, Тh2 или CTL, В – в антителопродуценты). После дифференцировки антигенспецифичные лимфоциты покидают лимфоузел и мигрируют в ткани к тому месту, где внедрился Аг. В-лимфоциты секретируют Ат в кровь с целью перехвата всосавшегося Аг.

5. В том месте, где Аг скопилось больше всего, антигенспецифичные лимфоциты “нанимают” нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки для того, чтобы осуществить деструкцию Аг.

6. После этого иммунный ответ должен затухнуть (если Аг удалён из организма) благодаря вступлению в реакцию популяции Тh2 (Тh3), которые выделяют супрессорные факторы TGRb, IL-4 и IL-10, тормозящие функцию Тh1. Кроме того, затухание иммунного ответа связано с апоптозом лимфоцитов, выполнивших свою защитную функцию.

7. В некоторых лимфоцитах (приблизительно около 2%) проявляются защитные меры против апоптоза, и они превращаются в лимфоциты памяти, которые циркулируют в организме длительное время.

Пролиферация лимфоцитов происходит на периферии. Если лимфоцит не пройдет через стадии пролиферации, то он не сможет выполнять свои функции. Пролиферация осуществляется лишь после того, как лимфоциты распознают Аг. В организме взрослого более 10⁹ разнообразных рецепторов для Аг и, следовательно, должно быть более 10⁹ клонов лимфоцитов. Если учесть, что всего в организме лимфоцитов 10¹³, то частота встречаемости лимфоцитов одного клона соответствует 1 на 10000. Отсюда ясно, что для обеспечения адекватного ответа на Аг соответствующий клон лимфоцитов должен пролиферировать пропорционально и с запасом. Одна клетка в результате пролиферации способна дать 500-1000 лимфоцитов, образующих общий клон.