Антигены главного комплекса гистосовместимости

Система HLA представляет собой комплекс генов, расположенных, в основном, на коротком плече 6 хромосомы и кодирующих несколько разновидностей молекул гликопротеидов. Установлено, что в эту систему входит около 400 генов. Строение генного аппарата HLA отличается чрезвычайной сложностью. Обнаружено 3,6 млн. строительных блоков ДНК в главном комплексе гистосовместимости HLA.

К настоящему времени открыто более 150 Аг и более 700 аллелей генов MHC человека. Число возможных фенотипов HLA составляет около 20´10⁹. Подсчитано, что система HLA может вместить до 15 миллионов вариантов гаплотипов.

Различия в строении и функциях позволили выделить 2 основных класса генов и молекул HLA. Антигены 1-го класса кодируются генами сублокусов HLA – A, B, C, E, F, G; 2-го класса – HLA-DP, DQ, DR, DM, DN, DO. Наиболее изученными являются продукты 6 сублокусов: HLA-A, B, C, DP, DQ, DR.

Обозначают антигены HLA следующим образом: вначале приводятся генные сублокусы (А, В, С и др.), затем ставится цифра, свидетельствующая о количестве аллелей внутри генного локуса системы HLA (например, А2, В7, DR51 и т.д.). Нередко между буквой генного локуса и цифрой ставится буква w (например Вw4, DРw5 и др.), свидетельствующая о том, что Аг открыт сравнительно недавно, и его наличие нуждается в подтверждении.

В состав молекулы HLA 1-го класса входит 3-х доменная гликопротеидная a-цепь и b₂ -микроглобулин (кодируемый на 15-й хромосоме). Молекулярная масса a-цепи соответствует 45 кДа, а b-цепи – 12 кДа. Все вариабельные аминокислоты находятся в a-цепи, ген которой обеспечивает разнообразие HLA 1-го класса.

Строение молекулы HLA 2-го класса несколько сложнее. Она формируется 2-мя двухдоменными цепями – a и b, вместе участвующими в межмолекулярных взаимодействиях. Молекулярная масса a-цепи у антигенов 2-го класса равна 34 кДа, а b-цепи – 29 кДа. Антигены HLA 2-го класса более разнообразны, и их вариабельность обеспечивается не менее чем 2-мя генами.

Антигены HLA 1-го класса распространены на всех ядросодержащих клетках организма, тогда как основным источником молекул 2-го класса являются макрофаги, дендритные клетки, В-клетки и клетки Лангерганса.

Экспрессия молекул HLA изменяется как в ходе иммунного ответа, так и при воздействии ряда веществ. Это могут быть простагландины, интерлейкины, гормоны, лекарства и пр.

Появление молекул HLA на клетках, не экспрессировавших их ранее, может свидетельствовать о вовлечении их в иммунные реакции, поскольку основные функции системы HLA связаны с иммунитетом.

Повсеместное распространение молекул HLA 1-го класса делает их основными маркерами распознавания свое-чужое. При этом указанные молекулы играют большую роль в представлении макрофагами эндогенных Аг (вирусы, гаптены) Т-киллерам и NK-клеткам. Их роль может заключаться не только в запуске иммунных реакций, но и в торможении иммунного ответа (например, HLA-G на клетках ворсинчатого трофобласта угнетают цитотоксичность лимфоцитов матери против тканей плода).

Молекулы HLA 2-го класса играют существенную роль не только в презентации Аг (экзогенного, или бактериального) макрофагами и запуске иммунного ответа через активацию Т-хелперов. Они также вовлечены непосредственно в переработку Аг. Кроме этого, именно HLA 2-го класса опосредуют работу так называемых генов иммунного ответа (IR-генов), формирующих тип иммунореактивности и “отвечаемость” на различные Аг.

В ходе иммунного ответа образуется тетрамолекулярный комплекс, состоящий из молекулы HLA (на антигенпрезентирующей клетке), иммуногенного пептида (антигена), Т-клеточного рецептора и маркера CD4 (CD8). Особенности строения антигена HLA во многом определяют исход этого взаимодействия.

Установлено, что молекулы HLA приобретают стабильную форму и соответствующую трехмерную конфигурацию лишь после того, как в связывающий сайт её складки встраивается переработанный в иммуногенную форму Аг, являющийся по своему строению пептидом. Только после этого молекула HLA способна мигрировать на поверхность мембраны, где она готова выполнять свои функции. Этот комплекс остается на поверхности клетки в течение нескольких недель, что позволяет многим “проходящим” Т-лимфоцитам сканировать представляемый собственной молекулой HLA пептид.

Транспорт молекулы HLA 1 класса в комплексе с пептидом осуществляется с помощью особых пептидных насосов. Молекулы HLA 2 класса также переходят на мембрану лишь после того, как связываются со специфическим Аг.

Следует отметить, что три недавно открытых локуса HLA – TAP, DM и LMP – играют важнейшую роль в экспрессии молекул HLA на клетки и тем самым участвуют в развитии иммунного ответа.

Нарушение выхода молекул HLA на поверхность клетки лежит в основе некоторых вторичных иммунодефицитов и является одним из основных патогенетических звеньев развития онкологических заболеваний.

Кроме генов HLA 1 и 2 классов, имеются полиморфные гены, которые относят к 3 классу. Гены 3 класса HLA кодируют некоторые компоненты комплемента, белки теплового шока и др. Их основное назначение сводится к регуляции дифференцировки В-лимфоцитов, образования АТ и активации системы комплемента.

Существует взаимосвязь между HLA 1 и 2 классов и предрасположенностью к самым различным заболеваниям. Иногда даже у здоровых людей в крови отсутствуют иммуноглобулины класса А. Такие люди чрезвычайно подвержены заболеваниям дыхательной системы. Оказалось, что у 80% таких людей имется антиген В8, а почти у 50% – антиген DR3.

Нередко при наличии HLA-A1, B8 у детей очень рано выявляется бронхиальная астма и одновременно отмечается дефицит секреторного IgA.

В группе больных ишемической болезнью сердца (ИБС) более часто, чем у здоровых, определяются антигены A10, DR2 и DR5. У детей при наличии антигенов A10, DR2 и DR5 выявлены неблагоприятные сдвиги в показателях углеводного и липидного обменов, а также торможение фибринолиза, что является ведущими факторами для возникновения атеросклероза и ИБС.

Установлено, что антиген HLA B27 связан с иммунокомплексными заболеваниями – анкилозирующим спондилоартритом, болезнью Рейтера (триада – артрит, уретрит и конъюнктивит), диффузными болезнями соединительной ткани, болезнью Бехтерева. У больных острым панкреатитом установлено повышение частоты А1, В8, В18. В то же время у больных острым деструктивным панкреатитом отсутствует антиген В16, а при отечной форме острого панкреатита – антиген В27.

У больных системной красной волчанкой (СКВ) существенно повышена частота распределения Аг HLA-B27, B8 и В17. Хронический характер течения СКВ наблюдается при наличии антигенов Cw6-Cw7. Сочетание этих признаков с антигенами В8-В27 или В12-В18 повышает возможность развития именно хронического варианта течения СКВ до 99%.

У людей, страдающих ревматизмом, наблюдается довольно значительное повышение частоты HLA-B7 и HLA-B8, наряду со снижением частоты антигенов HLA-A3, HLA-A19, HLA-B13, HLA-B14 и HLA-B21.

Среди населения России рак легких значительно чаще выявляется у лиц, имеющих антиген HLA-DR4, а рак желудка – при сочетании антигенов HLA-A1-B27, A3-B12, A9-B35. Более того, некоторые Аг или их сочетание – HLA-В51, HLA-B5, DR2, HLA-B13, DR1, HLA-A9, DR1 – не выявляются у здоровых лиц и с различной частотой определяются у больных раком желудка.

У мужчин с различным исходом клещевого энцефалита неблагоприятный прогноз ассоциируется с антигенами HLA-A3 и HLA-B35 и сочетанием антигенов HLA-A3-A9. Для прогнозирования неблагоприятного исхода для женщин значимыми являются признаки А28-В28, В7-В16, В13-В16.

При перенашивании беременности чаще встречаются антигены А2, А11, В8, В40, DR6. При невынашивании беременности превалируют антигены А3, А23, А29, А9, В12, В5, В7, В52, DR7, DR3. При ЕРН-гестозе (токсикозе беременных) чаще выявляются антигены А1, А9, А10, В5, В7, В12, В27, DR2, DR3.

Установлена пародонтит-протективная роль антигенов HLA-A1, A9, A26, B13 и С4. Предрасположенность к генерализованному пародонтиту связана с антигенами А28, В7 и В27. Повышенная восприимчивость к возникновению кариеса обусловлена антигенами А26 и В27.

Выявив в детстве гаплотип ребёнка (составив карту иммуногенетического обследования – HLA 1 и 2 классов), можно со значительной долей вероятности предсказать, к каким заболеваниям предрасположен человек, и применить комплекс профилактических мер, направленный на предупреждение этих патологических состояний.